Glioblastoma-Immagine Credit Public Domain-
Il fabbisogno energetico delle cellule di glioblastoma viene soddisfatto attraverso la conversione dei carboidrati in grassi. Un farmaco sperimentale chiamato YTX-7739 interrompe questo processo. Nei topi con glioblastoma, è stato scoperto che YTX-7739 rallenta la crescita del tumore e migliora la suscettibilità delle cellule di glioblastoma ai trattamenti antitumorali.
A causa della sua natura altamente aggressiva e letale, il glioblastoma, un tipo di cancro al cervello, è spesso resistente ai trattamenti tradizionali. Di conseguenza, i ricercatori stanno cercando caratteristiche delle cellule di glioblastoma che potrebbero indicare potenziali bersagli per lo sviluppo di farmaci.
Una di queste caratteristiche è la dipendenza delle cellule dalla sintesi lipidica de novo, nota anche come conversione dei carboidrati in grassi, per soddisfare il loro fabbisogno energetico.
Una nuova ricerca condotta dagli scienziati del Massachusetts General Hospital (MGH), uno dei membri fondatori del Mass General Brigham, rivela che un farmaco che inibisce l’enzima stearoil CoA desaturasi 1 (SCD) interferisce con questo processo e, quando somministrato a topi con glioblastoma, il il farmaco ritarda la crescita del tumore e aumenta la sensibilità delle cellule di glioblastoma alle terapie antitumorali.
I risultati, pubblicati su Science Translational Medicine, possono portare a nuove opzioni terapeutiche per i pazienti.
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In questa nuova ricerca, il team ha testato il potenziale anti-glioblastoma di un inibitore della SCD, YTX-7739, che può attraversare la barriera emato-encefalica e viene valutato come farmaco orale negli studi clinici di fase I per il trattamento di pazienti con Parkinson.
I ricercatori hanno scoperto che YTX-7739 era tossico per le cellule staminali di glioblastoma derivate dal paziente. Bloccando l’enzima SCD, le cellule hanno accumulato troppi acidi grassi saturi, un processo noto come lipotossicità. Inoltre, quando somministrato a topi con tumori, YTX-7739 ha inibito i processi coinvolti nel metabolismo degli acidi grassi nelle cellule di glioblastoma e ha aumentato la sensibilità delle cellule alla chemioterapia convenzionale del glioblastoma.
Esaminando i meccanismi dettagliati alla base degli effetti di YTX-7739 sulle cellule, gli scienziati hanno scoperto che la via di segnalazione MEK/ERK rende le cellule di glioblastoma particolarmente vulnerabili a YTX-7739, mentre la via di segnalazione AMPK agisce per proteggere le cellule di glioblastoma e può renderle resistenti al perdita della sintesi lipidica de novo che si verifica quando YTX-7739 è presente.
“Sulla base dei nostri risultati, proponiamo che le attività MEK/ERK e AMPK, che possono essere rilevate nelle biopsie tumorali, possano essere biomarcatori predittivi per guidare la selezione e la stratificazione dei pazienti”, afferma Badr.
In altre parole, i pazienti i cui tumori hanno una robusta attività MEK/ERK trarrebbero probabilmente beneficio da terapie come YTX-7739, mentre quelli con un’elevata attività AMPK probabilmente no. “I nostri risultati dovrebbero anche aiutare a personalizzare i paradigmi di trattamento per massimizzare l’efficacia terapeutica. Ad esempio, alcuni farmaci ampiamente utilizzati, come l’agente antinfiammatorio salicilato o il composto antidiabetico metformina, sono potenti attivatori dell’AMPK e potrebbero essere dannosi per l’efficacia dell’YTX-7739 o di altre terapie de novo mirate alla sintesi dei lipidi“, dice Badr.
Fonte: Science Translational Medicine
