Gli scienziati della Penn University utilizzano la microscopia crioelettronica per chiarire come la piperlongumina nel pepe indiano agisce contro il glioblastoma.
La piperlongumina, un composto chimico presente nella pianta indiana del pepe lungo (Piper longum), è noto per uccidere le cellule cancerose in molti tipi di tumore, compresi i tumori al cervello. Ora un team internazionale che comprende ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania ha illuminato un modo in cui la piperlongumina funziona in modelli animali – e ha confermato la sua forte attività contro il glioblastoma, uno dei tipi di cancro al cervello meno curabili.
Il pepe lungo (Piper longum), chiamato Pipli, è una pianta rampicante della famiglia delle Piperaceae, coltivata per il suo frutto, che solitamente viene essiccato e utilizzato come spezia e condimento. Credito immagine: Dhanalakshmi .K. T tramite Wikimedia , CC-BY-SA-4.0
I ricercatori, i cui risultati sono stati pubblicati su ACS Central Science, hanno mostrato in dettaglio come la piperlongumina si lega – e ne ostacola l’attività – ad una proteina chiamata TRPV2, che è sovraespressa nel glioblastoma in un modo che sembra guidare la progressione del cancro.
Gli scienziati hanno scoperto che il trattamento con piperlongumina ha ridotto radicalmente il glioblastoma e ha prolungato la vita in due modelli murini di questo cancro, oltre a distruggere selettivamente le cellule di glioblastoma prelevate da pazienti umani.
Credito immagine: Università della Pennsylvania
“Questo studio ci fornisce un quadro molto più chiaro di come la piperlongumina agisce contro il glioblastoma e, in linea di principio, ci consente di sviluppare trattamenti che possono essere ancora più potenti“, ha affermato la co-autrice senior dello studio Vera Moiseenkova-Bell, PhD , Prof.ssa associata di Farmacologia e Direttore della facoltà dell’Electron Microscopy Resource Laboratory e del Beckman Center for CryoElectron Microscopy presso Penn Medicine.
Lo studio è stato una collaborazione guidata dal laboratorio del co-autore senior Gonçalo JL Bernardes, DPhil, dell’Istituto di Medicina Molecolare dell’Università di Lisbona e dell’Università di Cambridge.
“Siamo entusiasti della prospettiva di portare i nostri risultati dal laboratorio al capezzale del paziente per avere un impatto reale sulla salute delle persone affette da questa terribile malattia”, ha affermato Bernardes.
Il progetto è iniziato come un’ampia indagine sul modo in cui la piperlongumina esercita un effetto antitumorale. Bernardes e colleghi hanno utilizzato una strategia avanzata di apprendimento automatico per determinare che il composto probabilmente interagisce con una famiglia di proteine chiamate canali ionici TRP.
I canali ionici sono minuscoli tubi molecolari che tipicamente si trovano all’interno delle membrane cellulari e consentono flussi in entrata o in uscita di molecole cariche (“ioni”), come calcio, potassio e sodio. I canali di solito sono sensibili a qualche stimolo – ad esempio una classe di sostanze chimiche, forza meccanica o temperatura – che apre o chiude i canali, regolando efficacemente il flusso ionico. Gli esperimenti iniziali di Bernardes e colleghi hanno rivelato che la piperlongumina agisce come un inibitore – un canale più vicino – di un tipo di canale ionico TRP chiamato TRPV2, che esiste in molti tipi di cellule, ma ha funzioni che non sono ben comprese.
I ricercatori si sono poi rivolti a Moiseenkova-Bell, il cui laboratorio è specializzato in microscopia crioelettronica (crio-EM) e ha una profonda esperienza nell’uso di tale tecnologia per determinare i dettagli strutturali ad alta risoluzione dei canali ionici TRP. Lei e il suo team sono stati in grado di mostrare esattamente dove la piperlongumina si lega al TRPV2 per inibirne l’attività.
Bernardes e colleghi, in un’altra serie di esperimenti, hanno esaminato un’ampia gamma di tumori e hanno determinato che il glioblastoma multiforme, la forma più comune di cancro al cervello e notoriamente difficile da trattare, sovraesprime TRPV2 ed è altamente sensibile alla sua perdita. Inoltre, hanno collegato livelli più elevati di TRPV2 a una maggiore aggressività del tumore e a una prognosi peggiore per il paziente.
I tumori al cervello come il glioblastoma sono difficili da trattare con i farmaci comuni, in parte perché le molecole dei farmaci di solito non passano facilmente dal flusso sanguigno al cervello. Il team ha quindi ideato un’impalcatura di tipo idrogel che potrebbe essere riempita con piperlongumina e impiantata. Hanno mostrato in due diversi modelli murini di glioblastoma che la loro impalcatura piena di piperlongumina, che rilascia piperlongumina nell’area di un tumore per circa otto giorni alla volta, ha distrutto i glioblastomi quasi completamente e ha notevolmente esteso la sopravvivenza dei topi oltre quella dei topi non trattati. I ricercatori hanno ottenuto risultati simili contro le cellule di glioblastoma di pazienti umani.
Bernardes e colleghi stanno ora lavorando per sviluppare il loro approccio in ulteriori studi preclinici, con la speranza di poterlo testare un giorno in studi clinici con pazienti con glioblastoma. Inoltre, i risultati strutturali di Moiseenkova-Bell consentiranno ai ricercatori di sperimentare la piperlongumina e le sue versioni modificate per sviluppare un inibitore ancora più forte e selettivo di TRPV2.
Moiseenkova-Bell e il suo laboratorio stanno anche studiando i meccanismi molecolari del gating di TRPV2 e, più in generale, cosa fa TRPV2 nel corpo umano.
