Glioblastoma-Immagine:Glioblastoma (diapositiva istologica). Credito: Wikipedia/CC BY-SA 3.0-
Il glioblastoma (GBM), un tumore cerebrale aggressivo, è notoriamente resistente al trattamento, con GBM ricorrente associato a una sopravvivenza inferiore a 10 mesi. Le immunoterapie, che mobilitano le difese immunitarie del corpo contro il cancro, non sono state efficaci per il glioblastoma, in parte perché l’ambiente circostante il tumore è in gran parte impenetrabile agli attacchi del sistema immunitario del corpo.
Per convertire questo ambiente immunosoppressivo in uno suscettibile di una risposta immunitaria, i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital, membro fondatore del sistema sanitario Mass General Brigham, hanno progettato un nuovo virus oncolitico che può infettare le cellule tumorali e stimolare una risposta immunitaria antitumorale.
I risultati dello studio, pubblicati su Nature, hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia preliminare del nuovo approccio di terapia genica nei pazienti con glioma ad alto grado, con una sopravvivenza prolungata in un sottogruppo di pazienti con GBM ricorrente immunologicamente “familiare”.
“Il glioblastoma ha un effetto aggressivo in parte a causa di un ambiente di fattori immunosoppressori che circondano il tumore e che ne consentono la crescita impedendo al sistema immunitario di entrare e attaccarlo“, ha detto l’autore corrispondente E. Antonio Chiocca, MD, Ph.D. , Presidente del Dipartimento di Neurochirurgia del BWH. “Questo studio ha dimostrato che con un virus da noi progettato possiamo rimodellare questo ‘deserto immunitario’ in un ambiente pro-infiammatorio“.
Questa fase I, la prima sperimentazione sull’uomo, ha esaminato la sicurezza di un virus oncolitico, chiamato CAN-3110, che è stato progettato e sottoposto a test preclinici da ricercatori del BWH e concesso in licenza a Candel Therapeutics mentre la sperimentazione era in corso.
“Il virus che attacca il cancro è un virus dell’herpes simplex oncolitico (oHSV), che è lo stesso tipo di virus utilizzato in una terapia approvata per il trattamento del melanoma metastatico. A differenza di altri oHSV clinici, questa terapia include il gene ICP34.5, che è spesso escluso dagli oHSV clinici perché causa la malattia umana nelle forme non modificate del virus“, spiega il ricercatore.
Tuttavia, i ricercatori hanno ipotizzato che questo gene potrebbe essere necessario per innescare una risposta proinfiammatoria robusta necessaria per attaccare il tumore. Pertanto, hanno progettato una versione dell’oHSV1 che contiene il gene ICP34.5, ma è anche geneticamente “programmata” per non attaccare le cellule cerebrali sane.
Nel complesso, lo studio ha dimostrato la sicurezza di CAN-3110 in 41 pazienti con gliomi ad alto grado, di cui 32 con GBM ricorrente. Gli eventi avversi più gravi sono stati le convulsioni in due partecipanti. In particolare, i partecipanti GBM che avevano anticorpi preesistenti contro il virus HSV1 (66% dei pazienti) hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 14,2 mesi.
Nei pazienti con anticorpi preesistenti, i ricercatori hanno osservato marcatori di diversi cambiamenti nel microambiente tumorale associati all’attivazione immunitaria. “Ipotizziamo che la presenza di anticorpi HSV1 abbia provocato una rapida risposta immunitaria al virus, che ha portato più cellule immunitarie nel tumore e aumentato i livelli di infiammazione nel microambiente tumorale”, ha spiegato il Prof. Chiocca.
Dopo il trattamento con CAN-3110, i ricercatori hanno anche osservato un aumento della diversità del repertorio delle cellule T, suggerendo che il virus induce un’ampia risposta immunitaria, forse eliminando le cellule tumorali con conseguente rilascio di antigeni tumorali. È stato dimostrato che questi cambiamenti immunologici dopo il trattamento sono associati a un miglioramento della sopravvivenza.
Studi come questo mostrano la promessa della terapia genica per il trattamento di condizioni intrattabili. Il Gene and Cell Therapy Institute del Mass General Brigham sta aiutando a tradurre le scoperte scientifiche fatte dai ricercatori in primi studi clinici condotti sull’uomo e, in definitiva, in trattamenti che cambiano la vita dei pazienti. L’approccio multidisciplinare dell’Istituto lo distingue dagli altri nel settore, aiutando i ricercatori a far avanzare rapidamente nuove terapie e ad ampliare i confini tecnologici e clinici di questa nuova frontiera.
In futuro, i ricercatori intendono completare studi prospettici per studiare ulteriormente l’efficacia del virus oncolitico nei pazienti che presentano e non presentano anticorpi contro l’HSV1. Dopo aver dimostrato la sicurezza di un’iniezione virale, stanno procedendo a testare la sicurezza e l’efficacia di un massimo di sei iniezioni nell’arco di quattro mesi, che, come più cicli di vaccinazione, potrebbero aumentare l’efficacia della terapia.
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Spiegano gli autori:
“I gliomi ad alto grado (HGG) sono tumori del sistema nervoso centrale di origine gliale con caratteristiche morfologiche e genetiche altamente maligne. Tra questi, il GBM è caratterizzato dal peggiore esito in termini di sopravvivenza, con una rapida recidiva dopo resezione neurochirurgica e chemioradioterapia. L’HGG ricorrente (rHGG), compreso il GBM ricorrente (rGBM), è caratterizzato da una rapida morbilità neurologica e da una sopravvivenza inferiore a 10. Sebbene si sappia molto sulla genetica, sulla composizione cellulare e sull’evoluzione dell’HGG/GBM, ciò non si è tradotto in terapie di successo. Anche l’immunoterapia tradizionale si è rivelata inefficace contro rHGG/rGBM. Si ritiene che ciò sia dovuto alla scarsità di linfociti antitumorali infiltranti causata da un microambiente tumorale altamente immunosoppressivo (TME), definendo questi tumori come “linfociti depleti”. Per gli rGBM e molti altri tumori solidi altamente immunosoppressori, è necessario trovare modalità di trattamento in grado di convertire il TME in un ambiente più suscettibile all’immunoterapia e all’attivazione immunitaria. I virus oncolitici sono una forma di immunoterapia in cui l’oncolisi indotta dal virus oncolitico altera il TME, promuovendo percorsi proinfiammatori, attivando cellule immunitarie residenti e recentemente reclutate attraverso l’esposizione di antigeni virali e possibilmente tumorali. Diversi virus oncolitici sono stati e continuano a essere testati in oncologia, di cui uno approvato come agente singolo per l’iniezione intralesionale nel melanoma e un secondo approvato per l’iniezione nell’rGBM in Giappone. In particolare, nella recente letteratura di alto profilo sono stati pubblicati diversi studi clinici in fase iniziale sul virus oncolitico per l’HGG. Tuttavia, è mancata la profilazione immunologica degli rGBM trattati con virus oncolitici in numero sufficiente da correlare con un risultato terapeutico“.
“Quasi nessuna immunoterapia per il GBM è stata in grado di aumentare l’infiltrazione immunitaria in questi tumori, ma il virus studiato qui ha provocato una risposta immunitaria molto reattiva con infiltrazione di cellule T che uccidono il tumore“, ha detto Chiocca. “La stessa cosa è difficile nel glioblastoma, quindi i nostri risultati sono entusiasmanti e ci danno speranza per i nostri prossimi passi”.
Fonte:Nature
