Una recente scoperta riguardante un’alterazione nella comunicazione nervo-muscolare potrebbe contribuire a spiegare la debolezza muscolare legata all’età.
La sarcopenia è la perdita di forza e massa muscolare legata all’età, che porta a limitazioni della mobilità e alla perdita di autonomia negli anziani. I meccanismi cellulari sottostanti rimangono poco chiari e i trattamenti sono limitati.
I muscoli non si indeboliscono con l’età semplicemente perché si riducono di volume. Nuove ricerche suggeriscono che parte del problema potrebbe risiedere nei segnali elettrici che ne regolano la contrazione.
Gli scienziati dell’Università del Missouri hanno scoperto che la comunicazione tra nervi e fibre muscolari diventa meno affidabile con l’avanzare dell’età. Il problema sembra verificarsi a livello della giunzione neuromuscolare, dove i nervi trasmettono i segnali che attivano i muscoli.
Questa scoperta potrebbe contribuire a spiegare in parte la sarcopenia, la perdita di massa muscolare, forza e funzionalità fisica legata all’età che colpisce quasi la metà degli adulti di età superiore agli 80 anni.
Guardare oltre la perdita di massa muscolare
“Sebbene la durata della vita umana sia aumentata negli ultimi decenni, il nostro obiettivo finale alla Mizzou è garantire che la salute di una persona rimanga al massimo livello possibile per il maggior tempo possibile”, ha affermato W. David Arnold, Direttore esecutivo dell’iniziativa NextGen Precision Health e Pzaaaaaaaaaaaaacv rofessore presso la Facoltà di Medicina.
Gli scienziati si sono a lungo concentrati sulla perdita di massa muscolare e sul declino dei motoneuroni come cause principali della debolezza legata all’età. Arnold e i suoi colleghi, invece, hanno esaminato cosa accade quando i segnali nervosi raggiungono il muscolo.
Arnold studia la giunzione neuromuscolare da oltre un decennio. I risultati del suo team suggeriscono che questa connessione diventi meno affidabile con l’avanzare dell’età.
“Un’ipotesi a lungo radicata nel settore era che la giunzione neuromuscolare rimanesse affidabile durante l’invecchiamento, e alcuni addirittura ipotizzavano che potesse migliorare con l’età“, ha affermato Arnold. “L’importanza di questo nuovo studio risiede nel fatto che stiamo dimostrando, sia negli esseri umani che nei modelli animali, che la giunzione neuromuscolare si deteriora con l’invecchiamento“.
La proteina dietro il segnale
I ricercatori hanno collegato parte del declino a livelli più bassi di NaV1.4, un canale del sodio che aiuta il muscolo scheletrico a generare l’attività elettrica necessaria per la contrazione.
Livelli più bassi di NaV1.4 potrebbero rendere le fibre muscolari meno reattive ai segnali provenienti dai nervi, offrendo ai ricercatori una possibile spiegazione del perché i muscoli invecchiati non si attivino con la stessa efficacia.
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Rendere i muscoli invecchiati più reattivi
Il team ha inoltre studiato ClC-1, un canale del cloro coinvolto nella regolazione dell’attività elettrica nel muscolo scheletrico.
In collaborazione con l’azienda biotecnologica danese NMD Pharma, i ricercatori hanno scoperto che l’inibizione parziale di ClC-1 rendeva i muscoli invecchiati più reattivi ai segnali nervosi e migliorava la forza in un modello animale.
“Abbiamo identificato un punto critico cruciale nella fase finale della comunicazione tra nervi e muscoli”, ha affermato Arnold. “E la cosa forse ancora più entusiasmante è che abbiamo dimostrato che questo problema è potenzialmente reversibile. In collaborazione con NMD Pharma, un’azienda biotecnologica danese, abbiamo applicato un approccio da loro sviluppato che si concentra su una proteina chiamata ClC-1. Inibendo parzialmente la ClC-1, siamo riusciti a rendere i muscoli invecchiati più reattivi ai segnali nervosi e a migliorare la forza muscolare in un modello animale. Questo ci apre la strada a una possibile sperimentazione di questo approccio sugli anziani“.
Astratto:
“La giunzione neuromuscolare (NMJ), in quanto interfaccia critica tra il sistema nervoso e il muscolo, è essenziale per l’attivazione muscolare e la produzione di forza. In questo studio, dimostriamo che gli anziani con debolezza muscolare presentavano un’alterazione della trasmissione a livello della NMJ, correlata alla gravità della debolezza muscolare. Esperimenti preclinici hanno mostrato un’alterazione simile della trasmissione a livello della NMJ in roditori anziani, associata a una perdita localizzata di eccitabilità delle fibre muscolari a livello della NMJ. Questo difetto di eccitabilità, distinto da potenziali anomalie della trasmissione colinergica sinaptica, rappresenta un meccanismo patogenetico della sarcopenia. L’immunoistochimica ha identificato, in diverse specie, una riduzione localizzata del canale del sodio voltaggio-dipendente specifico per il muscolo scheletrico (NaV1.4) a livello della membrana postsinaptica della NMJ. L’inibizione acuta del canale NaV1.4 con μ-conotossina GIIIB in ratti adulti ha riprodotto i risultati relativi al deficit di trasmissione della giunzione neuromuscolare (NMJ) osservati in roditori e umani anziani. Infine, l’inibizione del canale ionico del cloruro ClC-1 ha aumentato l’eccitabilità muscolare e migliorato la trasmissione della NMJ e la funzione muscolare in roditori anziani. Nel complesso, questi risultati dimostrano che i deficit di trasmissione della NMJ sono un fattore chiave e reversibile della sarcopenia e rivelano un bersaglio terapeutico per affrontare la debolezza muscolare nell’invecchiamento”.
Un farmaco già oggetto di studio
NMD Pharma ha sviluppato Ignaseclant, un farmaco sperimentale che inibisce parzialmente ClC-1. Il farmaco è già stato studiato in persone affette da malattie neuromuscolari, sebbene non specificamente per la sarcopenia.
Arnold ha partecipato come ricercatore a uno studio clinico multicentrico su persone affette dalla malattia di Charcot-Marie-Tooth, la più comune malattia neuromuscolare ereditaria. Lo studio ha riportato miglioramenti in diverse misurazioni della forza e della funzionalità muscolare. Arnold ha presentato i risultati principali alla Conferenza Clinica e Scientifica della Muscular Dystrophy Association del 2026.
Arnold ritiene che comprendere la biologia alla base della sarcopenia sia un passo importante verso lo sviluppo di trattamenti per questa patologia.
“Mi sono reso conto che, per rendere ampiamente disponibile un farmaco per il trattamento della sarcopenia, il primo passo è comprendere meglio le cause della sarcopenia stessa”, ha affermato Arnold. “Questa curiosità ha acceso il mio interesse a diventare un ricercatore”.
Riferimento: The Journal of Clinical Investigation