Le tauopatie sono un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative legate all’invecchiamento, caratterizzate da una notevole diversità clinica, patologica e biochimica. In queste patologie, l’accumulo di aggregati proteici composti da filamenti di tau insolubili è strettamente associato alla neurodegenerazione.
Nelle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, il danno neuronale progressivo è associato all’accumulo di filamenti di tau anomali nel cervello. Il nucleo di questi filamenti forma una struttura altamente ordinata, mentre molecole come l’ubiquitina si legano alla proteina tau attorno al nucleo come modificazioni post-traduzionali. Tuttavia, il ruolo che queste modificazioni periferiche svolgono nel mantenimento della stabilità strutturale dei filamenti di tau rimane ancora poco chiaro.
Data l’eterogeneità dei filamenti di tau nelle diverse tauopatie, la chiarificazione dei fattori che influenzano la stabilizzazione delle fibrille di tau potrebbe migliorare la comprensione dei meccanismi alla base della neurodegenerazione mediata da tau. In particolare, le mappe di densità ottenute con la crio-microscopia elettronica hanno dimostrato la presenza di densità aggiuntive adiacenti al nucleo dei filamenti di tau, densità che sono state difficili da caratterizzare a causa della loro flessibilità, ma si ipotizza che corrispondano a modificazioni post-traduzionali (PTM) o ad altri cofattori . L’effetto di queste densità extra sulla stabilità dei filamenti di tau non è ancora ben compreso.
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Per un nuovo studio pubblicato su Nature Structural & Molecular Biology, i ricercatori dell’Università di Tsukuba hanno estratto i filamenti di proteina tau dal tessuto cerebrale di pazienti affetti da malattia di Alzheimer e da tauopatia vacuolare, una rara malattia neurodegenerativa ereditaria. Hanno esaminato le proprietà biologiche e strutturali dei filamenti attraverso esperimenti di inoculazione su topi e microscopia crioelettronica. I filamenti provenienti dalle due malattie hanno prodotto modelli distinti di patologia tau nel cervello dei topi.
La microscopia crioelettronica ha inoltre rivelato che le strutture dei filamenti di tau variavano notevolmente tra la malattia di Alzheimer e la tauopatia vacuolare, con l’identificazione di cinque distinti tipi di filamenti in quest’ultima. Lo spostamento della posizione della poliubiquitina ha alterato l’interfaccia tra i due protofilamenti in alcuni filamenti di tau, portando alla formazione di strutture filamentose precedentemente non osservate.
La poliubiquitina è una catena formata dall’unione di più molecole di ubiquitina, una piccola proteina regolatoria presente in quasi tutti i tessuti degli organismi eucarioti.
Questi risultati indicano che la struttura dei filamenti di tau può essere influenzata non solo dal nucleo del filamento altamente ordinato, ma anche dalle modificazioni post-traduzionali che lo circondano. Le scoperte forniscono nuove informazioni sui meccanismi che regolano la formazione e la stabilizzazione delle strutture dei filamenti di tau specifiche per ciascuna malattia e possono migliorare la nostra comprensione della diversità strutturale osservata nelle malattie neurodegenerative correlate alla proteina tau.