“Affamare” il cancro del pancreas per distruggerlo

(Cancro del pancreas-Immagine Credit Public Domain).

Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute hanno scoperto che si può “affamare” il cancro del pancreas e distruggerlo intervenendo sulla macropinocitosi.

I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta che il blocco del ‘consumo di cellule‘ o macropinocitosi nel tessuto che circonda un tumore pancreatico ha rallentato la crescita del tumore, fornendo ulteriori prove che la macropinocitosi è un driver della crescita del cancro del pancreas ed è un importante target terapeutico.

Lo studio è stato pubblicato su Cancer Discovery, una rivista dell’American Association for Cancer Research.

Spiegano gli autori:

“Sebbene le cellule di adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) siano esposte a un microambiente tumorale impoverito di nutrienti, queste cellule possono acquisire nutrienti tramite macropinocitosi, una forma endocitica di eliminazione delle proteine ​​che funziona per supportare il metabolismo del cancro. In questo studio forniamo la prova che la macropinocitosi è operativa nello stroma del tumore pancreatico. Dimostriamo che la carenza di glutammina innesca l’assorbimento dei macropinocitici nei fibroblasti associati al cancro del pancreas (CAF). Meccanicamente, decifriamo che la macropinocitosi stromale è potenziata tramite il potenziamento del Ca2 + citosolico e dipende dalla segnalazione ARHGEF2 e CaMKK2-AMPK. Abbiamo chiarito che la macropinocitosi ha una duplice funzione nel cancro del pancreas: serve come fonte di amminoacidi intracellulari che sostengono l’idoneità e la funzione delle cellule del cancro e fornisce aminoacidi secreti che promuovono la sopravvivenza delle cellule tumorali. È importante sottolineare che dimostriamo che la macropinocitosi stromale supporta la crescita del tumore PDAC. Questi risultati evidenziano il ruolo funzionale della macropinocitosi nello stroma tumorale e forniscono una comprensione meccanicistica di come la carenza di nutrienti può controllare lo scavenging delle proteine ​​stromali“.

“Ora che sappiamo che la macropinocitosi è ‘accelerata’ sia nelle cellule del cancro del pancreas che nel tessuto fibrotico circostante, il blocco del processo potrebbe fornire un ‘doppio colpo’ ai tumori pancreatici“, afferma Cosimo Commisso, Ph.D., Professore associato e co-Direttore del programma di biologia cellulare e molecolare presso Sanford Burnham Prebys e autore senior dello studio. “Il nostro laboratorio sta studiando diversi farmaci candidati che inibiscono la macropinocitosi e questo studio fornisce la logica secondo cui dovrebbero essere avanzati il ​​più rapidamente possibile”.

Il cancro al pancreas rimane uno dei tumori più mortali. Solo una persona su dieci sopravvive più di cinque anni, secondo l’American Cancer Society e la sua incidenza è in aumento. Si prevede che il cancro al pancreas diventerà la seconda causa di decessi correlati al cancro negli Stati Uniti entro il 2030.

“Per affrontare il cancro del pancreas dobbiamo prima capire i fattori chiave della sua  crescita“, afferma Lynn Matrisian, Ph.D., chief science officer presso il Pancreatic Cancer Action Network (PanCAN), che non è stato coinvolto nello studio. “Questo studio suggerisce che la macropinocitosi è un obiettivo importante per lo sviluppo di farmaci e che il progresso di questo nuovo approccio terapeutico potrà aiutare più persone a sopravvivere al cancro del pancreas”.

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Affamare lo stroma

I tumori pancreatici sono circondati da uno strato insolitamente spesso di stroma o tessuto connettivo simile a una colla che tiene insieme le cellule. Questa barriera stromale rende difficile ai trattamenti raggiungere il tumore e alimenta la sua crescita fornendo al tumore sostanze nutritive. La ricerca precedente di Commisso ha dimostrato che i tumori pancreatici in rapida crescita ottengono nutrienti attraverso la macropinocitosi, una via alternativa che le cellule normali non usano – e si è chiesto se la macropinocitosi nello stroma possa anche alimentare la crescita del tumore.

Per verificare questa ipotesi, Commisso e il suo team hanno bloccato la macropinocitosi nelle cellule che circondano e nutrono i tumori del pancreas e co-trapiantato le cellule modificate nei topi. Gli scienziati hanno scoperto che la crescita del tumore è rallentata in questi topi, rispetto ai gruppi di controllo in cui la macropinocitosi è rimasta attiva nello stroma, suggerendo che l’approccio è promettente come un modo per trattare il cancro del pancreas.

“Siamo entusiasti di questo approccio perché invece di rimuovere lo stroma, che può causare la diffusione del tumore in tutto il corpo, blocchiamo semplicemente il processo che sta guidando la crescita del tumore”, afferma Yijuan Zhang, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel Commisso lab e primo autore dello studio. “Abbiamo anche decifrato i segnali molecolari che guidano la macropinocitosi nello stroma, fornendo nuove strade terapeutiche da esplorare ai ricercatori sul cancro del pancreas”.

Identificati bersagli farmacologici promettenti

Sulla base della loro ricerca in corso sulla macropinocitosi, gli scienziati hanno identificato molti bersagli farmacologici che potrebbero inibire il processo. Sostenuti dai risultati di questo studio, continueranno a indagare sulla promessa di farmaci candidati che inibiscono la macropinocitosi come potenziali trattamenti per il cancro del pancreas.

“Sapevamo già che la macropinocitosi era un fattore di crescita molto importante per il cancro del pancreas, così come per i tumori del polmone, della prostata, della vescica e del colon”, afferma Commisso. “Questo studio sprona ulteriormente i nostri sforzi per promuovere un farmaco che colpisce la macropinocitosi che potrebbe essere la svolta di cui abbiamo bisogno per porre finalmente fine a molti tumori mortali e devastanti”.