Cancro del pancreas-Immagine:l’abbondanza di fibroblasti associati al cancro (magenta) nel microambiente con cellule tumorali del pancreas (verde). Credito: Salk Institute-
Dal Salk Institute.
Il cancro al pancreas è uno dei tumori più mortali: solo circa un paziente su otto sopravvive cinque anni dopo la diagnosi. Queste tristi statistiche sono in parte dovute allo spesso, quasi impenetrabile muro di fibrosi o tessuto cicatriziale, che circonda la maggior parte dei tumori pancreatici e rende difficile ai farmaci l’accesso e la distruzione delle cellule tumorali.
Ora, i ricercatori del Salk Institute hanno scoperto come una classe di farmaci antitumorali chiamati inibitori dell’HDAC possono aiutare a curare il cancro al pancreas modulando l’attivazione dei fibroblasti, le cellule che compongono quella parete di tessuto cicatrizzato.
La nuova ricerca è stata pubblicata su Nature Communications il 6 dicembre 2023.
“Si scopre che questi farmaci colpiscono sia il tumore stesso che il tessuto fibrotico circostante. Questo potrebbe essere un modo molto efficace per trattare i tumori del pancreas, che in genere sono molto difficili da raggiungere“, afferma l’autore senior, il Professor Ronald Evans, Direttore del Laboratorio di espressione genica del Salk e della cattedra March of Dimes in Biologia molecolare e dello sviluppo.
In risposta a un nuovo tumore pancreatico, il pancreas in genere attiva i fibroblasti, le cellule connettive che supportano la struttura della maggior parte degli organi. Quando passano dallo stato di riposo allo stato attivo, i fibroblasti costruiscono uno spesso strato di tessuto cicatriziale attorno al cancro. Mentre questo normale meccanismo protettivo può aiutare a isolare il cancro e prevenirne la diffusione, i fibroblasti producono anche molecole di segnalazione da cui il tumore stesso trae vantaggio per crescere.
“Nel contesto della maggior parte dei tumori del pancreas, i fibroblasti agiscono sia come buoni che come cattivi giocatori”, afferma Michael Downes, scienziato senior e co-autore corrispondente dell’articolo. “È un’arma a doppio taglio“.
Nella nuova ricerca, il team ha sondato l’effetto sui fibroblasti di una classe sperimentale di farmaci antitumorali noti come inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Gli HDAC alterano la struttura tridimensionale del DNA all’interno delle cellule, rendendo più o meno difficile l’accesso e la lettura di alcuni tratti di DNA per altre molecole.
Mirare agli HDAC può quindi impedire alle cellule di apportare grandi cambiamenti al loro comportamento, come la crescita fuori controllo delle cellule tumorali. Ma il modo in cui i farmaci agiscono su tutti i tipi di cellule non è ben compreso.
Negli esperimenti su cellule isolate, i ricercatori hanno scoperto che gli inibitori dell’HDAC impedivano ai fibroblasti di attivarsi e di supportare il tumore.
“L’uso degli inibitori dell’HDAC in realtà ha fatto due cose: ha abbassato i segnali di crescita dai fibroblasti alle cellule tumorali e ha ridotto l’effettiva attivazione e accumulo dei fibroblasti“, afferma Gaoyang Liang, primo autore e ricercatore associato nel laboratorio di Evans.
Nei topi, i ricercatori hanno scoperto che un inibitore sperimentale dell’HDAC, l’Entinostat, riduceva l’attivazione dei fibroblasti attorno ai tumori pancreatici e rallentava la crescita del tumore. Quando i ricercatori hanno analizzato i dati di esseri umani affetti da cancro al pancreas, hanno scoperto qualcosa di simile: più alti sono i livelli di HDAC1 nel tessuto fibrotico attorno al tumore di un paziente, peggiore è il loro risultato.
“Ciò è in accordo con ciò che abbiamo visto nelle cellule e nei topi”, afferma Downes. “Se hai più attività HDAC nei fibroblasti, hai un risultato peggiore. D’altra parte, se inibisci gli HDAC, hai un risultato migliore“.
Poiché gli inibitori dell’HDAC agiscono impedendo alle cellule di attivare determinati programmi genetici, i ricercatori volevano sapere quali tratti di DNA influenzati dai farmaci fossero più rilevanti per l’attivazione dei fibroblasti. Hanno identificato diversi geni a cui gli inibitori dell’HDAC impediscono di esprimersi, suggerendo che nuovi farmaci potrebbero colpire quei geni per impedire l’attivazione dei fibroblasti e promuovere la crescita del cancro e la fibrosi.
“Ci sono state alcune domande in passato sul fatto se prendere di mira i fibroblasti fosse una cosa positiva o negativa nei tumori del pancreas, perché è stato dimostrato che se si eliminano del tutto i fibroblasti, in realtà i tumori diventano più aggressivi“, afferma Annette Atkins, coautore dello studio e ricercatore senior nel laboratorio di Evans. “Ma ciò che i nostri risultati suggeriscono è che non dobbiamo sbarazzarci di loro; limitarne semplicemente l’attivazione è vantaggioso“.
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È necessario ulteriore lavoro per individuare il modo migliore per somministrare gli inibitori dell’HDAC al denso tessuto fibrotico attorno ai tumori del pancreas, nonché il modo in cui potrebbero essere combinati nel modo più efficace con altri trattamenti antitumorali.
