Un “sistema di homing” indirizza le cellule T sul cancro al cervello

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Un team internazionale multi-istituto guidato da ricercatori del Baylor College of Medicine ha sviluppato una nuova strategia per superare uno dei principali ostacoli nel trattamento del cancro al cervello: l’accesso al tumore. Sotto l’influenza del cancro, la barriera emato-encefalica devia le cellule T immuni che tentano di entrare nel cervello per combattere il tumore. 

La nuova scoperta, pubblicata sulla rivista Nature, decodifica la causa molecolare di questo meccanismo di fuga immune e ingegnerizza le cellule T con una molecola di prim’ordine chiamata Homing System che consente alle cellule T di attraversare efficacemente la barriera emato-encefalica cancerosa e combattere i tumori.

L’immunoterapia delle cellule T è un campo emergente che ha mostrato risultati promettenti nelle sperimentazioni cliniche per cancro e altre condizioni”, ha detto l’autore senior Dr. Nabil Ahmed, Professore associato di pediatria presso il Center for Cell and Gene Therapy del Baylor College of Medicine. “Tuttavia, l’homing efficace delle cellule T terapeutiche sul sito target rimane un importante fattore limitante, specialmente per i tumori cerebrali”.

In questo studio, Heba Samaha, la ricercatrice principale del Children’s Cancer Hospital Egypt-57357 e il gruppo di studio, hanno descritto un “meccanismo di fuga” precedentemente sconosciuto utilizzato dalle cellule tumorali per deviare le cellule T dai tumori cerebrali. Di conseguenza hanno trasformato geneticamente le cellule T per dare loro le chiavi molecolari di cui avevano bisogno per superare questi ostacoli e attraversare questa barricata nel tumore.

Per capire cosa impediva alle cellule T di attraversare la barriera emato-encefalica, Ahmed e i suoi colleghi hanno esaminato le malattie in cui alle cellule T è garantito l’accesso al cervello, in particolare la sclerosi multipla .

“Abbiamo pensato che se fossimo riusciti a capire come le cellule T nella sclerosi multipla riescono a infiltrarsi nel cervello, allora potremmo probabilmente progettare cellule T terapeutiche per attraversare la barriera emato-encefalica e infiltrarsi nei tumori cerebrali ad altissima densità”, ha detto Ahmed, che è anche membro del Centro di Cancro Complessivo Dan L Duncan di Baylor e del Texas Children’s Cancer and Hematology Centers dell’ospedale pediatrico del Texas.

Una barriera ematoencefalica sana presenta alcune caratteristiche che gli consentono di proteggere il cervello impedendo a un certo numero di cellule e molecole di accedervi. Nelle malattie come la sclerosi multipla, la barriera emato-encefalica cambia e, di conseguenza, le cellule immunitarie che mediano la malattia ricevono un accesso preferenziale e causano la malattia distruggendo la copertura protettiva dei nervi.

Al contrario, nel cancro al cervello il gruppo di studio ha scoperto che, per eludere la morte del tumore, la barriera emato-encefalica blocca l’accesso alle cellule T specializzate nella distruzione del tumore. In particolare, Samaha e i suoi colleghi hanno studiato i cambiamenti nella barriera emato-encefalica associata al cancro che limitano l’accesso delle cellule T al tumore e hanno sviluppato una strategia per superarli.

Cellule T homing su tumori cerebrali

Nella sclerosi multipla, l’accesso attraverso la barriera emato-encefalica segue un sofisticato processo ben concertato. In primo luogo, le cellule T ingaggiano ALCAM, una molecola di adesione sovraespressa sulla superficie dell’endotelio della barriera emato-encefalica, legando liberamente la cellula T all’endotelio in quella che viene definita “l’onda di adesione primaria”. Dopo aver vincolato ALCAM, l’attraversamento di successo richiede che le cellule T percepiscano una “onda di adesione secondaria” creata da molecole più ubiquitarie, prevalentemente ICAM-1 e VCAM-1, per raggiungere la soglia di adesione “stretta” necessaria per catturare le cellule T dal flusso sanguigno.

“Quando abbiamo esaminato la barriera emato-encefalica nel cancro al cervello abbiamo scoperto che, in un modo simile alla sclerosi multipla, l‘endotelio associato al cancro ha anche sovraespresso ALCAM, ma al contrario ha ridotto ICAM1 ed eliminato VCAM1. La fuga del tumore dal riconoscimento immunitario avviene quindi deviando le cellule T dal tumore “, ha detto Samaha.

Di conseguenza, i ricercatori hanno argomentato che se potessero rafforzare il legame delle cellule T con ALCAM re-ingegnerizzando la sua proteina legante naturale sulle cellule T, CD6, potrebbero creare abbastanza contatto tra le cellule T e l’endotelio per superare l’ impasse della barriera cerebrale.

La molecola CD6 riprogettata funziona come un” sistema di homing “: ha rafforzato il legame delle cellule T con ALCAM sull’endotelio e ha anche migliorato la sensibilità delle cellule T ai livelli ridotti di ICAM1 sui vasi sanguigni associati al cancro “, ha detto Ahmed. “Come risultato, l‘interazione tra cellule endoteliali del cancro e cellule T ha mediato la cattura delle cellule T circolanti e il loro incrocio attraverso l’endotelio per infiltrarsi saldamente nel glioblastoma e nel medulloblastoma, i tumori cerebrali più comuni negli adulti e nei bambini, rispettivamente”.

Per verificare se l’accesso migliorato consentirebbe alle cellule del sistema Homing-T di combattere meglio il cancro al cervello, i ricercatori hanno equipaggiato queste cellule T con il recettore dell’antigene chimerico (CAR), molecole che possono dirigere la capacità di uccisione delle cellule T verso cancri specifici. Hanno somministrato queste cellule T modificate al sistema di Homing e CAR per via endovenosa ai topi portatori di glioblastoma umano e hanno misurato la crescita del tumore.

“I risultati sono stati molto incoraggianti“, ha detto Samaha. “Abbiamo osservato che le cellule T sia con il sistema di homing che con CAR hanno sostanzialmente ridotto i tumori in tutti gli animali trattati, mentre le cellule T senza il sistema Homing si posizionavano male sul tumore e quindi rallentavano solo temporaneamente la crescita del tumore. Le cellule T erano strettamente indirizzate ai siti tumorali , ma non al cervello normale o ad altri tessuti normali del corpo“.

“Successivamente, testeremo la piattaforma del sistema Homing nelle prove cliniche e progetteremo simultaneamente molecole di Homing System di prossima generazione per l’invio mirato di cellule terapeutiche o diagnostiche ad altre malattie”, ha detto Ahmed. “Prevediamo che la piattaforma del sistema Homing potrebbe essere un gateway per le patologie cerebrali, comprese l’infiammazione e il cancro “.

Fonte: Nature

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