Un farmaco antitumorale può aiutare a trattare le infezioni da papillomavirus

HPV

Un farmaco antitumorale può aiutare a trattare le infezioni da papillomavirus o HPV, secondo un nuovo studio.

Esperimenti preclinici condotti da ricercatori dell’Università di Alabama a Birmingham suggeriscono che i farmaci contro il cancro Vorinostat, Belinostat e Panobinostat potrebbero essere riproposti per il trattamento di infezioni causate da papillomavirus umano o HPV.

Le infezioni da HPV hanno provocato 266.000 morti per cancro cervicale in tutto il mondo nel 2012, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità. Lo screening di routine mediante Pap test o test del DNA dell’HPV ha ridotto il tasso di mortalità nei paesi sviluppati rispetto alle regioni meno sviluppate del globo. Tuttavia, secondo le stime, a 12.200 donne statunitensi viene diagnosticato un cancro cervicale ogni anno.

Esistono vaccini altamente efficaci contro l’infezione da HPV, compreso il Gardasil 9 recentemente approvato, che immunizza contro nove genotipi di HPV noti per causare tumori cervicali, vulvari, vaginali e anali e verruche genitali. Ma il vaccino deve essere somministrato prima che una persona diventi sessualmente attiva, dal momento che non ha efficacia terapeutica contro le infezioni HPV esistenti.

“Agenti terapeutici sicuri, efficaci e poco costosi sono urgentemente necessari”, ha detto N. Sanjib Banerjee, assistente Professore di biochimica e genetica molecolare presso la UAB e autore principale dello studio.

Epitelio di siti anogenitali – la cervice, il pene e l’ano – o l’epitelio della bocca e della gola sono siti di infezione da HPV. Ma gli HPV non possono essere propagati nella coltura cellulare convenzionale, ostacolando l’indagine sui loro effetti patogeni. Il laboratorio di Louise Chow, Ph.D. e Thomas Broker, nel dipartimento UAB Biochimica e genetica molecolare hanno studiato le interazioni dell’HPV-host per decenni ed hanno scoperto che il programma produttivo dell’HPV dipende dalla differenziazione dell’epitelio in un epitelio squamoso a tutto spessore. Inoltre, l‘HPV riattiva la replicazione del DNA ospite in queste cellule differenziate, in modo tale che le proteine ​​e i substrati di replicazione siano disponibili per supportare l’amplificazione del DNA virale.

Vedi anche La vaccinazione contro l’ HPV previene lo sviluppo del cancro cervicale?

Il laboratorio Chow and Broker ha rielaborato un epitelio squamoso umano completamente differenziato coltivando cheratinociti umani primari in una interfase aerea-media per due o tre settimane, una crescita che i ricercatori chiamano coltura in zattera. Nel 2009, il loro laboratorio ha sviluppato un modello rivoluzionario per una coltura in zattera di cheratinociti umani primitivi infetti da HPV-18, consentendo una solida amplificazione del DNA dell’HPV-18 e la produzione di progenie virale infettiva. Questa coltura in zattera produttiva è un modello ideale per l’indagine preclinica di potenziali agenti anti-HPV.

Banerjee e colleghi hanno ipotizzato che gli inibitori dell’istone deacetilasi, o HDAC, inibirebbero l’amplificazione del DNA dell’HPV a causa del loro noto meccanismo di distruzione della replicazione del DNA cromosomico. La replicazione cromosomica richiede alterazioni HDAC delle proteine ​​istoniche, le proteine ​​che agiscono come bobine che avvolgono il DNA per aiutare a confezionare e condensare i cromosomi e il genoma virale. Vorinostat inibisce molti HDAC, quindi potrebbe interrompere non solo la replicazione cromosomica, ma anche la replicazione del DNA virale.

Utilizzando le colture in zattera modello HPV-18, i ricercatori hanno scoperto che vorinostat inibisce efficacemente l’amplificazione del DNA dell’HPV-18 e la produzione di virus. È importante notare che vorinostat induce anche la morte cellulare programmata chiamata apoptosi in una frazione delle cellule differenziate. La morte cellulare potrebbe essere attribuibile alla rottura del DNA quando la replicazione del DNA cromosomico è stata interrotta. Risultati simili sono stati ottenuti con due inibitori HDAC aggiuntivi, belinostat e panobinostat. Al contrario, le cellule differenziate delle colture in zattera non infette, che non replicano il loro DNA, sono state quindi risparmiate in gran parte in presenza degli inibitori.

Il team dell UAB ha anche esaminato il modo in cui vorinostat ha interessato i livelli e le funzioni delle oncoproteine ​​virali e ha descritto i meccanismi che hanno portato alla morte cellulare programmata nelle colture infette da HPV-18. “Sulla base di questi studi dettagliati”, ha detto Banerjee, “suggeriamo che gli inibitori dell’HDAC sono composti promettenti per trattare infezioni benigne da HPV, perchè impediscono la produzione di progenie e quindi interrompendo la trasmissione infettiva“.

Il team UAB ha anche riferito che vorinostat ha causato un’estesa morte cellulare nelle colture raft di linee cellulari displastiche e tumorali che ospitano l’HPV-16.

 HPV-16 e HPV-18 sono gli HPV più diffusi e ad alto rischio responsabili della formazione di tumori anogenitali e orofaringei. ” Ulteriori indagini sono necessarie per verificare se questi agenti potrebbero essere utili anche nel trattamento di displasie e cancri associati all’ HPV“, ha detto Banerjee.

Fonte, PNAS


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