Studio rivela il ruolo molecolare di un microbo nella malattia di Crohn

Crohn


Immagine, Ruminococcus gnavus. Credito: Susanna M. Hamilton, Broad Communications; Matthew Henke.

I cambiamenti nel microbioma intestinale sono stati a lungo collegati con la malattia di Crohn e altre forme di malattia infiammatoria intestinale (IBD), ma la biologia dietro questi legami è rimasta oscura.

 I ricercatori del Broad Institute, del Massachusetts General Hospital (MGH) e della Harvard Medical School (HMS) hanno ora scoperto che un batterio, Ruminococcus gnavus, associato alla malattia di Crohn, rilascia un certo tipo di polisaccaride (o una catena di molecole di zucchero ) che innesca una risposta immunitaria. 

Questo studio, pubblicato negli Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze, è uno dei primi studi che approfondisce i meccanismi alla base di una ben nota associazione tra un microbo intestinale e una malattia umana .

“Questa è una molecola distinta che rappresenta il potenziale legame tra i microbi intestinali e una malattia infiammatoria”, ha detto il primo autore dello studio Matthew Henke, un postdoctoral  nel laboratorio di studio e corrispondente autore e membro associato senior del Broad Institute Jon Clardy della Harvard Medical School. 

“Sono stati pubblicati sempre più studi sulle correlazioni tra i batteri nel microbiota e la malattia”, ha detto Clardy, che ha lavorato con Hsien Wu e Daisy Yen Wu, Professore di Chimica Biologica e Farmacologia Molecolare presso l’ HMS. “Alcuni erano molto forti, altri erano deboli, ma erano davvero tutte correlazioni”.

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Circa 2 milioni di americani soffrono di una malattia infiammatoria intestinale (IBD), tra cui quella di Crohn. Il lavoro precedente del laboratorio del co-direttore del Broad Institute e del co-direttore del Programma per i microbiomi e infezioni infettive Ramnik Xavier ha dimostrato che nella malattia di Crohn, l’abbondanza di R. gnavus può passare da meno dell’1% del microbiota intestinale a più del 50 percento.

“Quell’esperimento era un esperimento di correlazione: A è correlato con B. Ora la sfida era arrivare al nesso di causalità“, ha detto Xavier, che è anche il Professore di Medicina presso KMS Isselbacher presso HMS, Direttore del Centro di biologia computazionale e integrativa e un membro del Dipartimento di Biologia Molecolare presso MGH e co-Direttore del Center for Microbiome Informatics and Therapeutics presso il Massachusetts Institute of Technology.

I ricercatori, tra cui Xavier, Clardy e Henke, volevano determinare se il legame tra Crohn e R. gnavus fosse più che una correlazione. Era semplicemente un’associazione o c’erano meccanismi molecolari con i quali i batteri stavano contribuendo alla malattia?

Dopo aver coltivato colonie di R. gnavus in laboratorio, i ricercatori hanno caratterizzato tutte le molecole prodotte dai batteri, per vedere se c’era qualcosa di pro-infiammatorio tra esse. Un polisaccaride costituito principalmente da ramnosio, uno zucchero non familiare al sistema immunitario umano, ha antagonizzato il sistema immunitario attivando la citochina TNF-α. Usando una varietà di tecniche prese in prestito dalla chimica, Henke ha determinato che il polisaccaride era costituito da due diversi zuccheri: catene di glucosio sporgenti da una colonna vertebrale costituita da ramnosio. 

Dopo aver scoperto la struttura, i ricercatori hanno cercato il genoma di R. gnavus e identificato i geni responsabili della produzione del polisaccaride. Esperimenti futuri studieranno se questi geni sono sovraespressi prima di un flare di Crohn. 

“Dobbiamo rintracciare almeno un singolo paziente e verificare se i geni di questo polisaccaride si esprimono prima che i sintomi della malattia peggiorino”, ha detto Henke. “Ciò suggerirebbe che forse il polisaccaride sta contribuendo allo sviluppo della malattia”. 

Se questa teoria si rivelasse vera, i ricercatori potrebbero essere sulla via dello sviluppo di nuovi trattamenti per il Crohn e malattie infiammatorie simili che hanno come bersaglio la crescita di R. gnavus o la sua capacità di produrre questo polisaccaride infiammatorio. 

Gli impatti del microbioma sono ampi e questi risultati hanno un’applicabilità oltre la malattia di Crohn. “Ora che abbiamo stabilito questa metodologia, possiamo passare rapidamente ad altri batteri e scoprire come il microbioma ha un ruolo nel contribuire alla chimica della malattia“, ha detto Xavier.

Questo studio è uno dei primi a esaminare i meccanismi molecolari alla base di una correlazione tra il microbioma e la salute umana. 

“C’è molto lavoro da fare per catalogare batteri, funghi e virus che sono in noi”, ha detto Henke. “Ma gli effetti sulla salute delle piccole molecole e dei prodotti proteici e chimici che producono non sono ancora stati completamente documentati: abbiamo pensato per un tempo molto lungo che i microbi avessero solo un ruolo passivo nella nostra biologia, ma non è decisamente così”.

Fonte, Pnas


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