(SLA-Immagine Credit Public Domain).
Utilizzando un farmaco sperimentale, i ricercatori sono stati in grado di sopprimere un gene mutato della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Studi sui topi dimostrano che la terapia potrebbe mostrare risultati promettenti nel trattamento di forme rare e aggressive di SLA causate da mutazioni nel gene FUS.
Lo studio, pubblicato su Nature Medicine, è stato finanziato in parte dal National Institute for Neurological Disorders and Stroke (NINDS), parte del National Institutes of Health.
“Lo studio modella come le promettenti terapie di target genetico possono passare rapidamente dallo sviluppo preclinico ai test clinici”, ha affermato Amelie Gubitz, Ph.D., direttore del programma presso NINDS. “C’è un disperato bisogno di approcci innovativi per il trattamento della SLA”.
La SLA, nota anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia neurologica fatale che causa la degenerazione dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale. Le persone con SLA perdono rapidamente la forza muscolare e alla fine la loro capacità di muoversi, deglutire e respirare. La maggior parte dei casi di SLA sono sporadici, ma almeno il 10% dei casi è familiare o è dovuto a mutazioni in vari geni. Le mutazioni nel gene FUS causano forme gravi di SLA, denominate SLA FUS, incluso un tipo raro che inizia nell’adolescenza o nella giovane età adulta.
Nello studio, Neil Shneider, MD, Ph.D., il Professore Associato Claire Tow di Disturbi dei Motoneuroni e Direttore dell’Eleanor and Lou Gehrig ALS Center presso la Columbia University, New York City e il suo team, hanno ritardato l’insorgenza della degenerazione dei motoneuroni nei topi utilizzando un farmaco oligonucleotidico antisenso progettato per silenziare la FUS impedendo alle cellule la produzione di proteine specifiche. A seguito di risultati incoraggianti, i ricercatori hanno somministrato il farmaco a un paziente con SLA.
Rispetto ai topi normali, i topi con un gene FUS mutato avevano livelli più elevati di FUS insolubile e altre proteine correlate alla SLA nel cervello e nel midollo spinale. I topi con dosi più elevate di FUS mutante nei motoneuroni hanno sperimentato una rapida neurodegenerazione iniziata all’inizio della vita, proprio come i pazienti con FUS-ALS.
“Lo studio stabilisce un modello murino altamente rilevante per la malattia”, ha affermato il dottor Shneider. “Nei topi, abbiamo scoperto che la tossicità di FUS era dovuta a un aumento della funzione ed era dose-dipendente, suggerendo che potremmo trattare il FUS-SLA silenziando il gene FUS“.
Nel 2019 la Dr.ssa Shneider ha incontrato un individuo con SLA in cerca di terapie che avrebbero potuto aiutarlo. Ispirata dalla sua storia, la Dr.ssa Shneider ha collaborato con un’azienda farmaceutica per sviluppare una terapia personalizzata progettata per colpire la mutazione FUS.
Nei topi, l’iniezione di una singola dose del farmaco negli spazi pieni di liquido che circondano il cervello, hanno ritardato di sei mesi l’insorgenza dell’infiammazione e della degenerazione del motoneurone. Il farmaco ha anche abbattuto i livelli di FUS dal 50% all’80% nel cervello e nel midollo spinale. Dopo la somministrazione del farmaco, sono state eliminate anche le forme insolubili di altre proteine associate alla SLA.
In base a un protocollo di uso compassionevole rivisto dalla Food and Drug Administration statunitense, il Dottor Shneider ha somministrato il farmaco al paziente per cui era stato progettato. La paziente ha ricevuto ripetute infusioni del farmaco nel suo canale spinale per 10 mesi. Durante il trattamento, il tasso di deterioramento della funzione motoria del paziente è rallentato. Il paziente ha tollerato bene il trattamento e non ci sono stati effetti avversi dal punto di vista medico.
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“Lo studio è un esempio di medicina di precisione, sforzo dal banco al letto”, ha affermato il Dr. Shneider. “Abbiamo iniziato con il modello murino per stabilire una logica per il farmaco, condotto studi sull’efficacia nel topo, spostato il farmaco in un essere umano e raccolto dati preziosi che sono stati infine utilizzati per supportare un più ampio studio clinico di Fase 3”.
Il trattamento del paziente è iniziato più di sei mesi dopo l’esordio clinico, momento in cui la malattia era già notevolmente avanzata. Come è tipico con la FUS-ALS ad esordio giovanile, la malattia è progredita rapidamente e il paziente è morto per complicazioni della malattia.
Studiando il cervello del paziente e il tessuto del midollo spinale, i ricercatori hanno scoperto che il farmaco ha silenziato la FUS in tutto il sistema nervoso e invertito la natura tossica della FUS e di altre proteine correlate alla malattia. Rispetto al tessuto di pazienti con SLA FUS non trattati e controlli sani, gli aggregati proteici FUS, un segno patologico di questa forma di SLA, erano scarsi, suggerendo che avrebbero potuto essere eliminati dal farmaco. I campioni di tessuto sono stati forniti dalla New York Brain Bank della Columbia University.
La proteina prodotta dal gene FUS ha dimostrato di essere importante per vari processi cellulari. Studi precedenti sui topi suggeriscono che le mutazioni FUS provocano la produzione di una proteina anormale che forma grumi o aggregati, causando danni ai motoneuroni. Mirando al gene difettoso in un modo che sopprime l’attività tossica del FUS, i prodotti di silenziamento genico come il farmaco oligonucleotidico antisenso potrebbero potenzialmente ridurre o prevenire la progressione della malattia.
I risultati sono stati utilizzati per supportare una sperimentazione clinica che testa il farmaco in pazienti con FUS-SLA
Fonte:Nature
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