Sindrome dell’X fragile-immagine:Unsplash/CC0 Dominio pubblico.
I ricercatori di UCLA Health hanno identificato un potenziale bersaglio farmacologico per il trattamento della sindrome dell’X fragile, la causa genetica più comune di disabilità intellettiva e autismo che colpisce circa un ragazzo su 2.000.
La sindrome dell’X fragile è causata da una mutazione in un singolo gene, FMR1, che determina la perdita di una proteina fondamentale per il normale sviluppo e funzionamento del cervello. Le persone affette da questa condizione presentano comunemente disabilità intellettiva, difficoltà di attenzione e interazione sociale, maggiore sensibilità agli stimoli sensoriali come suoni e tatto e un rischio più elevato di convulsioni. Molte soddisfano anche i criteri per una diagnosi di disturbo dello spettro autistico.
Essendo causata da una mutazione in un singolo gene, la sindrome dell’X fragile è da tempo considerata un candidato promettente per terapie mirate, tuttavia gli studi clinici condotti finora non hanno prodotto un trattamento efficace.
Un modello murino rivela cambiamenti nell’EPAC2
Nel nuovo studio pubblicato su Neuron, i ricercatori hanno utilizzato topi geneticamente modificati, privi del gene FMR1, per simulare la sindrome dell’X fragile. Attraverso il sequenziamento genetico, hanno scoperto che i livelli del gene EPAC2 erano aumentati nel cervello dei topi affetti da sindrome dell’X fragile.
Questo aspetto rivestiva un potenziale interesse come bersaglio terapeutico, poiché la proteina, chiamata anche EPAC2, è localizzata nelle sinapsi ed è nota per la sua importanza nei processi di apprendimento e memoria.
Il blocco di EPAC2 migliora i sintomi
I ricercatori hanno poi dimostrato che il blocco di EPAC2 nel modello murino della sindrome dell’X fragile ripristinava i normali schemi di attività cerebrale e migliorava diversi sintomi comportamentali associati alla sindrome dell’X fragile, tra cui l’aumentata sensibilità al tatto, le difficoltà di interazione sociale e la predisposizione alle convulsioni.
“EPAC2 si è rivelato un bersaglio interessante perché, nella nostra analisi, è risultato costantemente alterato in diversi tipi di cellule cerebrali“, ha affermato l’autore principale dello studio, il Dottor Anand Suresh, ricercatore post-dottorato presso il laboratorio del dottor Carlos Portera-Cailliau, Professore di neurologia all’UCLA e membro dell’UCLA Brain Research Institute.
“Quando lo abbiamo bloccato, geneticamente o con un farmaco, abbiamo osservato miglioramenti significativi sia nella funzionalità dei circuiti cerebrali che nel comportamento“.
Perché EPAC2 è un obiettivo promettente
EPAC2 è espresso quasi esclusivamente nel cervello, il che significa che i farmaci che lo prendono di mira hanno meno probabilità di causare effetti indesiderati in altre parti del corpo. Suresh ha affermato che questo è un aspetto importante da considerare mentre i ricercatori continuano gli studi preclinici.
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Per giungere a questa conclusione, i ricercatori dell’UCLA hanno utilizzato una tecnica di sequenziamento dell’RNA per esaminare separatamente l’attività genica in due principali classi di cellule cerebrali: quelle che eccitano e quelle che inibiscono l’attività neuronale. Si ritiene che la sindrome dell’X fragile derivi da uno squilibrio tra questi due sistemi.
L’analisi ha rivelato notevoli differenze nel modo in cui la mutazione genetica alla base della sindrome dell’X fragile influisce su ciascun tipo di cellula, ma ha anche identificato un piccolo insieme di geni, tra cui quello che codifica per EPAC2, che risultavano disregolati in entrambi.
Riepilogo
Abstract grafico
I ricercatori hanno inoltre scoperto che i livelli di EPAC2 sembrano aumentare gradualmente con la maturazione del cervello, suggerendo che potrebbe essere un bersaglio particolarmente rilevante per i bambini più grandi e gli adulti con sindrome dell’X fragile, piuttosto che solo nelle prime fasi dello sviluppo.
Fonte: Neuron