Obesità-immagine credit public domain.
L’obesità può lasciare una memoria cellulare che spinge il corpo a recuperare il peso perso.
I ricercatori dell’Harrington Discovery Institute presso gli University Hospitals e la Case Western Reserve University hanno scoperto un meccanismo che potrebbe aiutare a spiegare due caratteristiche persistenti dell’obesità: perché il peso perso viene spesso recuperato e perché una maggiore predisposizione può essere trasmessa dalla madre al figlio. Le loro scoperte suggeriscono che l’obesità lascia una memoria molecolare nelle cellule adipose che continua a intensificare la fame anche dopo la perdita di peso.
Lo studio, pubblicato su Cell Reports, si concentra sull’asprosina, un ormone rilasciato dal tessuto adiposo che segnala al cervello di stimolare l’appetito. Nei topi, l’obesità ha alterato l’attività delle cellule adipose in modo tale da mantenere elevati i livelli di asprosina (“memoria dell’obesità”) anche dopo la perdita di peso. Anche i dati provenienti da studi su esseri umani, disponibili pubblicamente, hanno supportato il meccanismo proposto, sebbene i ricercatori debbano ancora confermare direttamente che funzioni allo stesso modo anche nelle persone.
Quando il segnale della fame rimane acceso
“Immaginate di avere un segnale che stimola l’appetito bloccato in posizione ‘acceso’ giorno dopo giorno, nonostante la perdita di peso”, ha spiegato Atul Chopra, MD, PhD, autore senior dello studio, ricercatore e Direttore associato dell’Harrington Rare Disease Program presso l’Harrington Discovery Institute dell’Università delle Hawaii e Professore associato di medicina, genetica e genomica presso la Case Western Reserve University School of Medicine. “I nostri risultati suggeriscono una delle ragioni per cui è così difficile prevenire la ripresa di peso dopo la fine del trattamento. Questo stesso segnale può anche attraversare la placenta dalla madre al bambino. Il risultato è un bambino che nasce con una predisposizione programmata all’obesità. Questo potrebbe anche spiegare perché l’obesità è diventata un’epidemia e perché il ciclo si è ripetuto per generazioni“.
Tale cambiamento persisteva per settimane anche dopo che i livelli di TGF-β1 erano tornati alla normalità. Persino quando i topi perdevano tutto il peso in eccesso, le loro cellule adipose continuavano a produrre più asprosina, che manteneva un segnale di appetito più forte.
“Era come azionare un interruttore della luce che rimane acceso anche dopo aver tolto il dito”, ha affermato il dottor Chopra. “Anche dopo che i topi avevano perso tutto il peso in eccesso e il TGF-β1 era tornato alla normalità, questo interruttore nelle loro cellule adipose rimaneva azionato, mantenendo elevati i livelli di asprosina e l’appetito. Questo ci fornisce una spiegazione molecolare del perché i farmaci GLP-1, che sopprimono l’appetito durante l’assunzione, non riescono a correggere la memoria biologica sottostante che fa riemergere la fame una volta terminato il trattamento. Questo stesso segnale attraversa la placenta e programma le cellule adipose del bambino prima della nascita“.
Perché il peso può tornare dopo il trattamento
I farmaci GLP-1 aiutano le persone a perdere peso in parte riducendo la fame e aumentando il senso di sazietà. Tuttavia, controllano l’appetito durante il trattamento anziché eliminare le alterazioni cellulari che potrebbero predisporre l’organismo a un rinnovato aumento della fame. Se il meccanismo dell’asprosina funziona anche negli esseri umani, ciò potrebbe spiegare perché il peso tende a tornare dopo l’interruzione di questi farmaci.
Questa scoperta rafforza l’idea che la ricaduta nell’obesità non sia semplicemente una mancanza di disciplina. Secondo Chopra, il tessuto adiposo può conservare alterazioni biologiche che continuano a influenzare l’appetito anche molto tempo dopo che una persona ha perso peso.
“Dobbiamo trattare l’obesità come una condizione che lascia cicatrici biologiche permanenti, non solo come uno stato temporaneo di eccesso di peso”, ha affermato.
Le aziende farmaceutiche sono alla ricerca di trattamenti in grado di preservare la perdita di peso anche dopo la sospensione della terapia farmacologica. Il percorso metabolico recentemente identificato rappresenta un possibile bersaglio complementare. Invece di limitarsi a sopprimere l’appetito durante il trattamento attivo, una futura terapia potrebbe indebolire il segnale persistente che favorisce il recupero del peso perso.
Blocco della memoria dell’obesità nei topi
Per testare direttamente il percorso metabolico, il team è intervenuto su di esso in diversi punti, dal gene responsabile della produzione di asprosina al recettore cerebrale che risponde all’ormone. Il blocco del percorso nei topi ha impedito sia il recupero del peso dopo la dieta, sia la trasmissione della maggiore predisposizione all’obesità dalle madri alla prole.
“Questi schemi sono stati osservati per decenni, ma nessuno conosceva l’esatto meccanismo molecolare che rende l’obesità così persistente o come si trasmette di generazione in generazione”, ha aggiunto il Dottor Chopra. “Volevamo trovare la base biologica di questa persistenza”.
I ricercatori hanno anche verificato se il risultato principale potesse essere riprodotto in modo indipendente. Un laboratorio separato, guidato da Seth J. Field, MD, PhD, ha confermato la persistenza del cambiamento cellulare. Field è Direttore dei programmi medico-scienziato e responsabile scientifico presso l’Harrington Discovery Institute dell’Università delle Hawaii, nonché Professore presso la Case Western Reserve School of Medicine. Le analisi di set di dati preesistenti relativi a topi e esseri umani hanno fornito ulteriori prove coerenti con i risultati.
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La prossima prova è nelle persone
Lo studio offre una possibile spiegazione per la ripresa di peso, ma la maggior parte delle prove sperimentali proviene da studi sui topi. I ricercatori devono ora stabilire se le cellule adipose umane mantengono la stessa memoria epigenetica dopo la perdita di peso e determinare in che misura l’asprosina influenzi gli esiti ponderali a lungo termine nelle persone.
Il team prevede inoltre di studiare se le terapie possano bloccare in modo sicuro l’asprosina o ripristinare le alterazioni epigenetiche che ne mantengono elevata la produzione. Tali trattamenti potrebbero potenzialmente essere associati ai farmaci GLP-1 o utilizzati successivamente per contribuire a preservare la perdita di peso.
“Considerata la necessità di trattamenti duraturi contro l’obesità, ci interessa valutare se le terapie che bloccano l’asprosina possano essere utilizzate insieme o dopo il trattamento con GLP-1 per prevenire l’effetto rebound”, ha concluso il Dottor Chopra.
Riferimento: Cell Reports