A differenza dei farmaci GLP-1, che sopprimono l’appetito e riducono l’apporto energetico, un composto molecolare recentemente identificato aiuta le cellule a bruciare più energia senza modificare l’assunzione di cibo o l’attività fisica e ha mostrato risultati promettenti nei modelli murini.
I farmaci di maggior successo contro l’obesità agiscono principalmente aiutando le persone a mangiare di meno. I ricercatori dell’UC Berkeley stanno esplorando una strategia diversa: aumentare la quantità di energia che il corpo utilizza, anziché ridurre l’apporto energetico.
Negli ultimi cinque anni, i farmaci GLP-1 come Ozempic, Wegovy, Mounjaro e Zepbound hanno rivoluzionato il trattamento dell’obesità, del diabete e della steatosi epatica, aiutando le persone a perdere peso e a controllare la glicemia. Tuttavia, alcuni pazienti manifestano nausea e altri problemi gastrointestinali e, poiché questi farmaci sopprimono l’appetito e riducono l’assunzione di cibo, possono anche contribuire a carenze nutrizionali e alla perdita di massa muscolare, aumentando potenzialmente la fragilità e altri problemi di salute a lungo termine.
I ricercatori di Berkeley hanno individuato un potenziale trattamento per l’obesità e il diabete che, invece di aumentare il dispendio energetico, accelera il metabolismo.
In uno studio pubblicato su Science Advances, i ricercatori hanno analizzato l’acido 5-tetradecilossi-2-furoico (TOFA), un composto molecolare che sopprime la produzione di lipidi come colesterolo e trigliceridi e attiva i geni che aiutano le cellule a bruciare i grassi e a produrre energia.
Nei topi, il TOFA ha migliorato la sensibilità all’insulina e il controllo del glucosio, ha ridotto i trigliceridi e ha migliorato le caratteristiche della steatosi epatica. I topi obesi trattati con il composto hanno perso grasso senza una significativa riduzione della massa muscolare magra.
“Il peso corporeo risponde a due fattori: assumere meno calorie o spendere più energia”, ha affermato Anders Näär, Professore di biologia metabolica e nutrizione all’UC Berkeley e autore senior dello studio. “I GLP-1 agiscono quasi esclusivamente sul primo fattore, quindi ci siamo concentrati sul secondo”.
TOFA aumenta il consumo di energia senza innalzare i trigliceridi
Il TOFA è stato scoperto negli anni ’70 e appartiene a un gruppo di composti chiamati inibitori dell’ACC, che interferiscono con la produzione di lipidi nell’organismo. Diversi inibitori dell’ACC sono giunti alla fase intermedia degli studi clinici, ma nessuno è stato approvato per le malattie metaboliche, in gran parte perché molti possono aumentare i livelli di trigliceridi e potenzialmente incrementare il rischio cardiovascolare.
I ricercatori hanno scoperto che TOFA si comporta in modo diverso. Oltre a inibire l’ACC, attiva PPARα e PPARδ, recettori cellulari che attivano i geni coinvolti nell’assorbimento dei grassi e nella loro combustione per produrre energia. Nei topi, questo ha aumentato il dispendio energetico fino al 18% senza variazioni nell’attività fisica o nella temperatura corporea. TOFA ha anche evitato l’aumento dei trigliceridi osservato con altri inibitori dell’ACC, probabilmente grazie a questa duplice azione.
“Il TOFA sembra innescare una risposta metabolica coordinata”, ha affermato Justin Y. Lee, primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato presso l’UCSF, che ha condotto la ricerca come dottorando a Berkeley. “Non si limita a bloccare la sintesi lipidica, ma attiva anche vie metaboliche di dispendio energetico che possono aiutare l’organismo a gestire in modo più efficace l’eccesso di lipidi e glucosio“.
Per verificare se i due effetti potessero essere riprodotti separatamente, i ricercatori hanno somministrato ai topi un composto che bloccava la produzione di lipidi e un altro che aumentava il dispendio energetico. Tale combinazione non ha migliorato la salute metabolica generale con la stessa efficacia del solo TOFA.
Legg ache:L obesità impedisce un processo biologico che uccide le cellule cancerose
Il TOFA ha potenziato gli effetti del GLP-1 nei topi
I ricercatori hanno anche testato TOFA insieme a farmaci GLP-1, tra cui Semaglutide, venduto come Ozempic e Wegovy e Tirzepatide, venduto come Mounjaro e Zepbound. Nei topi, la combinazione di TOFA con questi farmaci ha prodotto miglioramenti maggiori in termini di peso corporeo, controllo glicemico, livelli di insulina e trigliceridi rispetto a ciascun trattamento utilizzato singolarmente.
“Nei nostri esperimenti di combinazione, TOFA ha agito in modo additivo o sinergico con i farmaci soppressori dell’appetito GLP-1, quindi lo consideriamo complementare piuttosto che sostitutivo”, ha affermato Näär.
Finora TOFA è stato studiato solo sugli animali e i ricercatori avvertono che la sua sicurezza ed efficacia sugli esseri umani rimangono sconosciute. Con il supporto dell’ecosistema imprenditoriale delle scienze della vita di Berkeley, tra cui Nucleate e Berkeley SkyDeck, i ricercatori hanno fondato ReRx Therapeutics per approfondire lo sviluppo di questo approccio.
Riferimento: Science Advances
Il lavoro è stato finanziato con fondi discrezionali dell’UC Berkeley, con il supporto dell’UCSF Liver Center e dell’University of Michigan Animal Phenotyping Core.