Nei topi trattati con una terapia sperimentale a base di mRNA, i tumori pancreatici sono scomparsi in circa la metà dei casi e non si sono ripresentati per un periodo fino a un anno dopo l’interruzione del trattamento.
I ricercatori della UMass Chan Medical School hanno sviluppato un trattamento sperimentale per il cancro al pancreas che utilizza un cocktail di RNA messaggeri (mRNA) per attivare le difese immunitarie, penetrare il tessuto protettivo che circonda i tumori e aiutare le cellule immunitarie a riconoscere le cellule cancerose come una minaccia. Ispirato al lavoro svolto presso l’RNA Therapeutics Institute della stessa università e ai progressi nello sviluppo dei vaccini contro il COVID, questo approccio combina diversi segnali immunitari e antigeni associati al tumore in un’unica formulazione.
Lo studio, pubblicato su Nature Communications, ha combinato gli mRNA codificanti cinque citochine immunitarie con tre antigeni associati al tumore in un unico trattamento iniettabile. Circa il 50% dei topi affetti da adenocarcinoma duttale pancreatico ha mostrato una regressione completa del tumore ed è rimasto libero dalla malattia per un anno, anche dopo l’interruzione della terapia.
“È senza precedenti ottenere una risposta di questo tipo in questi modelli di cancro al pancreas”, ha affermato il Dottor Parikh, neolaureato con dottorato di ricerca presso il laboratorio Ruscetti. “Sono stati sperimentati in laboratorio molti farmaci che hanno dato buoni risultati iniziali nei topi, ma alla fine il cancro si ripresenta sempre. Questo è l’unico studio che ho visto ad aver ottenuto una protezione tumorale duratura“.
Una rara risposta nel cancro al pancreas
I risultati ottenuti sui topi non garantiscono il successo di un trattamento sugli esseri umani, soprattutto contro un tumore biologicamente complesso come l’adenocarcinoma duttale pancreatico. Ruscetti ritiene che la strategia sia sufficientemente promettente da meritare la sperimentazione clinica.
Il Dottor Ruscetti, professore associato di biologia molecolare, cellulare e oncologica, ha aggiunto: “Passare dai topi ai pazienti richiede uno sforzo enorme e non è mai una cosa scontata. Tuttavia, se dovessi scommettere su un approccio, sarebbe proprio questo. Ed è quello che stiamo facendo”.
L’adenocarcinoma duttale pancreatico è la forma più comune e aggressiva di tumore al pancreas. Ha origine nei dotti stretti che trasportano i succhi digestivi fuori dal pancreas. I sintomi iniziali sono spesso lievi o assenti, consentendo ai tumori di crescere o diffondersi ad altri organi prima di essere rilevati. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 3% per la malattia in stadio IV e del 13% considerando tutti gli stadi.
Perché l’immunoterapia spesso non è efficace
Le immunoterapie hanno rivoluzionato la cura di alcuni tipi di cancro, indirizzando le difese dell’organismo contro le cellule maligne. I tumori pancreatici, tuttavia, hanno in gran parte resistito a questi trattamenti perché creano un ambiente insolitamente ostile intorno a sé.
Uno dei principali ostacoli è rappresentato da uno spesso strato di tessuto fibroso che circonda il tumore. Questa struttura funziona come una cinta muraria, limitando la capacità delle cellule immunitarie di raggiungere e attaccare il cancro. Anche quando le cellule immunitarie riescono a penetrare, devono rimanere attive abbastanza a lungo da innescare una difesa e distinguere le cellule tumorali dal tessuto sano.
“Tutti questi passaggi mancano nel cancro al pancreas“, ha affermato Ruscetti. “È qui che entra in gioco l’mRNA”.
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Trasmettere segnali immunitari dove sono necessari
Le citochine sono piccole proteine di segnalazione, tra cui interleuchine, interferoni e fattori di necrosi tumorale, che reclutano e attivano le cellule immunitarie. Negli anni ’80 e ’90, i ricercatori hanno sperimentato le citochine come trattamenti antitumorali, ma questi farmaci spesso stimolavano l’attività immunitaria in tutto il corpo. Le conseguenti reazioni sistemiche potevano causare pericolosi effetti collaterali, senza peraltro riuscire a eliminare la maggior parte dei tumori.
Gli scienziati ora hanno una comprensione più chiara di quali citochine mobilitino le risposte immunitarie contro specifiche minacce, tra cui il cancro al pancreas. La sfida che resta da affrontare è quella di far arrivare i segnali giusti dove sono necessari. “Ciò di cui abbiamo bisogno è un modo per far arrivare questi segnali immunitari al tumore in modo che possano svolgere la loro funzione”, ha affermato Ruscetti.
L’mRNA fornisce una serie temporanea di istruzioni genetiche che le cellule possono tradurre in proteine. Invece di fornire direttamente le proteine citochiniche e antigeniche, il trattamento sperimentale istruisce le cellule a produrle. Gli mRNA delle citochine hanno lo scopo di attivare una risposta immunitaria, mentre gli mRNA degli antigeni tumorali aiutano le cellule immunitarie a “riconoscere” il cancro al pancreas come materiale estraneo da rimuovere.
Dopo aver somministrato ai topi la combinazione di cinque mRNA di citochine e tre mRNA di antigeni tumorali, i ricercatori hanno osservato una minore quantità di materiale fibrotico intorno ai tumori e un aumento della necrosi delle cellule tumorali. Questi risultati indicano che il trattamento ha indebolito le difese fisiche del tumore e ha promosso la morte delle cellule cancerose.
La memoria immunitaria potrebbe tenere lontano il cancro.
Circa la metà dei topi trattati ha raggiunto una remissione completa che si è protratta fino a un anno dopo l’interruzione del trattamento. Questa protezione prolungata suggerisce che il loro sistema immunitario potrebbe aver sviluppato una “memoria” a lungo termine delle cellule tumorali, consentendogli potenzialmente di riconoscere e attaccare la malattia in caso di ricomparsa.
I ricercatori potrebbero potenzialmente modificare le sequenze di mRNA per produrre citochine e antigeni adatti ad altri tumori, creando diverse versioni del trattamento per i tumori resistenti alle immunoterapie esistenti.
“Si tratta di un approccio innovativo, il primo nel suo genere, che combina gli mRNA delle citochine con gli mRNA degli antigeni associati al tumore e che potrebbe aprire la strada a un’immunoterapia efficace per gli adenocarcinomi duttali del pancreas”, ha affermato Parikh. “Oltre a questo tipo di tumore, questa strategia di immunoterapia a mRNA ha la capacità di essere modulare e può potenzialmente essere utilizzata come piattaforma per trattare altri tipi di tumori immunoresistenti semplicemente sostituendo le diverse sequenze di mRNA“.
Riferimento: Nature Communications