Immagine: p53.
Uno dei principali segni distintivi delle cellule tumorali è la loro capacità di adattarsi a condizioni stressanti come la privazione di sostanze nutritive. Le cellule tumorali a crescita rapida, devono competere per l’apporto di nutrienti che è sempre minore nell’ambiente circostante, per sopravvivere e proliferare. Puntare a questi meccanismi adattivi rappresenta un approccio promettente per le terapie del cancro.
I ricercatori del Sanford Prebys Medical Discovery Institute (SBP) hanno recentemente scoperto una via metabolica alternativa che potrebbe essere utilizzata dalle cellule tumorali per sopravvivere alla privazione di nutrienti. Come riportato il 3 maggio sulla rivista Molecular Cell, due proteine appartenenti alla famiglia di enzimi PI5P4K – PI5P4Kα e PI5P4Kβ – sono fondamentali per un processo chiamato autofagia che fornisce nutrienti alle cellule affamate riciclando i compartimenti cellulari. Secondo gli autori, il target di queste proteine per interrompere l’autofagia nelle cellule tumorali è un’entusiasmante strategia terapeutica che potrebbe ridurre al minimo la tossicità.
“Questi enzimi sono stati scoperti dal laboratorio di Lewis Cantley 20 anni fa”, dice l’autore senior dello studio, Brooke Emerling, Assistente Professore del programma Cancer Metabolism and Signaling Networks presso SBP . “Il nostro studio identifica una nuova fase normativa nel processo di autofagia e getta luce sul potenziale anticancro degli inibitori di PI5P4K”.
Le cellule che sono prive di nutrienti possono mantenere livelli energetici sufficienti degradando e riciclando componenti cellulari inutili o disfunzionali. Questo meccanismo di sopravvivenza, noto come autofagia, svolge anche un ruolo chiave in una varietà di processi come lo sviluppo e l’invecchiamento ed è spesso turbato in varie malattie tra cui disturbi neurodegenerativi, miopatie dei muscoli scheletrici, malattie cardiache, malattie del fegato e cancro.
Durante l’autofagia, componenti cellulari come molecole anormali o organelli danneggiati vengono prima sequestrati all’interno di vescicole conosciute come autofagosomi. Queste vescicole si fondono quindi con organelli chiamati lisosomi, che contengono enzimi che scompongono varie molecole. Anche se il controllo rigoroso dell’autofagia è la chiave per la sopravvivenza, si sa relativamente poco sulle molecole di segnalazione che regolano questo processo essenziale.
( Vedi anche:Oltre il 50% dei tumori sono associati con mutazioni nel p53).
Nel nuovo studio, Emerling e Lewis Cantley del Weill Cornell Medical College hanno scoperto che la famiglia di enzimi PI5P4K, le cui funzioni biologiche prima non erano chiare, svolge un ruolo fondamentale nell’autofagia durante i periodi di stress metabolico. La delezione dei geni che codificano i due enzimi più attivi in questo percorso, Pip4k2a e Pip4k2b, nel fegato dei topi ha causato un accumulo di goccioline lipidiche e vescicole autofagiche durante il digiuno. Modifiche simili sono state osservate nei vermi affamati di nutrienti privi dell’ortologo PI5P4K. ( I geni ortologhi sono i geni che, in organismi differenti, codificano per le stesse proteine. Affinché un gene possa essere definito ortologo, convenzionalmente, si considera la percentuale di analogia delle sequenze nucleotidiche. Una percentuale di analogia pari o superiori all’80% definisce due o più geni ortologhi tra loro).
Ulteriori esperimenti hanno rivelato ciò che ha causato questi difetti dell’autofagia: nelle cellule affamate di nutrienti prive di Pip4k2a, Pip4k2b e la proteina soppressore tumorale p53 gli autofagosomi non potevano fondersi con successo con i lisosomi. Questa compromissione ha ridotto l’apporto di nutrienti come il glutatione e gli amminoacidi oltre ai principali metaboliti cellulari, incluso l’acetil-CoA. “Nel loro insieme, i risultati rivelano un nuovo percorso evolutivamente conservato che migliora la capacità degli organismi multicellulari di digerire i lipidi e sopravvivere alla fame durante i periodi di privazione del cibo“, dice Emerling.
Tumori affamati
In uno studio pubblicato sulla rivista Cell nel 2013, Emerling e Cantley hanno scoperto che un sottogruppo di tumori al seno esprime alti livelli di PI5P4Kα e PI5P4Kβ. Hanno anche dimostrato che questi enzimi sono essenziali per la crescita delle cellule di cancro al seno carenti di p53. Inoltre, il deficit di Pip4k2a e Pip4k2b ha ridotto drasticamente la formazione del tumore e aumentato la sopravvivenza libera da tumore nei topi privi di p53. Ma non era chiaro esattamente come PI5P4Ks promuovesse la crescita delle cellule tumorali con carenza di p53.
Il nuovo studio fa luce su questo interrogativo, suggerendo che questi enzimi aumentano la capacità delle cellule tumorali di adattarsi alla scarsità di nutrienti che si trovano comunemente nel microambiente tumorale. Collettivamente, gli studi suggeriscono che gli inibitori di PI5P4K potrebbero trattare efficacemente tumori con mutazioni in p53 interferendo con l’autofagia.
Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per analizzare i diversi ruoli dei PI5P4K e la loro relazione con p53 nel metabolismo del tumore. Il laboratorio di Emerling è ora focalizzato sulla determinazione del ruolo degli enzimi PI5P4K nei tumori con carenza di p53, in particolare in un sottogruppo di carcinoma mammario triplo negativo che è associato a una prognosi sfavorevole a causa della mancanza di efficaci terapie mirate.
.Fonte: Molecular Cell
