Un nuovo studio contribuisce a spiegare perché una promettente classe di farmaci antitumorali spesso non riesce a soddisfare le aspettative nelle sperimentazioni cliniche.
Per oltre dieci anni, i ricercatori hanno testato con grandi speranze un gruppo di farmaci antitumorali noti come inibitori BET. La base scientifica sembrava solida. Molti tumori dipendono da oncogeni che le proteine ”Bromo- e Extra-Terminal domain” (BET) contribuiscono ad attivare, quindi ci si aspettava che il blocco di queste proteine rallentasse la crescita del cancro. Sebbene questo approccio spesso funzionasse negli esperimenti di laboratorio, i risultati sui pazienti erano molto meno incoraggianti, con benefici modesti, effetti collaterali notevoli e nessun modo affidabile per prevedere chi avrebbe risposto al trattamento.
Un nuovo studio condotto dal Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics (MPI-IE) di Friburgo offre spunti di riflessione sui motivi per cui questi trattamenti non hanno dato i risultati sperati e suggerisce una strada verso terapie più precise.
Trattare un’intera famiglia di proteine come un singolo bersaglio
Questi farmaci sono stati progettati per bloccare una caratteristica comune a tutte le proteine BET, che si legano alla cromatina, la struttura compatta di DNA e proteine che controlla l’attività genica. L’idea era che, bloccando questa interazione, si sarebbero silenziati i sistemi che attivano gli oncogeni. Questa strategia presupponeva che tutte le proteine BET funzionassero in modo simile.
Una ricerca condotta nel laboratorio di Asifa Akhtar mette in discussione questa ipotesi. Il team ha scoperto che due importanti proteine BET, BRD2 e BRD4, svolgono compiti diversi in fasi distinte dell’attivazione genica. BRD4 controlla una fase successiva, bersaglio della maggior parte dei trattamenti attuali, rilasciando la RNA polimerasi II, l’enzima che attiva la trascrizione genica. BRD2 agisce in una fase precedente, contribuendo all’assemblaggio e all’organizzazione dei componenti molecolari necessari per avviare la trascrizione.
Un responsabile di scena molecolare
I farmaci che bloccano contemporaneamente BRD2 e BRD4 interferiscono con due fasi distinte dello stesso processo, determinando effetti complessi e imprevedibili.
«Pensate all’attivazione genica come a una produzione teatrale. BRD2 allestisce il palcoscenico: assembla gli oggetti di scena, i costumi e gli attori per garantire che i preparativi procedano senza intoppi. BRD2 poi dà a BRD4, l’attore, il segnale di “inizio” per dare il via alla performance», afferma Asifa Akhtar, che ha guidato lo studio presso l’MPI-IE. «Gli studi precedenti si erano concentrati quasi esclusivamente sulla performance. I nostri dati dimostrano che il lavoro di preparazione che avviene prima è altrettanto cruciale per l’attivazione genica», spiega Asifa Akhtar.
Un tempo si riteneva che BRD2 fosse una proteina di minore importanza, ma le nuove scoperte suggeriscono il contrario. Una delle ragioni risiede nella sua sensibilità a specifici segnali chimici. L’enzima MOF aggiunge alla cromatina dei marcatori chiamati acetilazioni degli istoni. Questi agiscono come un sistema di etichettatura che aiuta a determinare quali geni vengono letti e indirizza BRD2 verso le posizioni corrette.
BRD2 dipende fortemente da questi segnalibri: quando MOF viene rimosso, BRD2 non è più in grado di legarsi efficacemente alla cromatina, mentre altre proteine BET rimangono sostanzialmente inalterate. “I risultati supportano un modello in cui la cromatina acetilata crea una piattaforma che consente alle proteine regolatrici come BRD2 di concentrarsi e preparare il macchinario di trascrizione per quando sarà necessario”, afferma il primo autore Umut Erdogdu del laboratorio di Akhtar.
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Oltre a riconoscere questi segnali, BRD2 organizza nello spazio il macchinario di trascrizione formando degli aggregati in corrispondenza dei siti genici. Questi aggregati raccolgono i componenti necessari esattamente dove deve iniziare la trascrizione. “Per comprendere l’importanza dell’aggregazione per la trascrizione genica, abbiamo rimosso solo la parte specifica di BRD2 responsabile della formazione degli aggregati, lasciando intatto il resto della proteina”, spiega Umut Erdogdu.
Il risultato è stato inequivocabile. Sebbene BRD2 rimanesse presente nel nucleo, la trascrizione genica rallentava quasi quanto in assenza totale della proteina. “Questo dimostra che l’aggregazione non è un effetto collaterale, ma una caratteristica funzionale della regolazione della trascrizione. E come un direttore di scena, BRD2 si assicura che ogni attore e ogni elemento dello spettacolo siano al loro posto prima che si alzi il sipario”, afferma Asifa Akhtar.
Questi risultati stanno rivoluzionando il modo in cui gli scienziati concepiscono il targeting delle proteine BET. Invece di bloccare indiscriminatamente la loro comune funzione di legame alla cromatina, i trattamenti futuri potrebbero concentrarsi sui ruoli specifici di BRD2 e BRD4. Un approccio di questo tipo potrebbe portare a terapie più precise e con effetti più prevedibili.
Fonte: Nature Genetics