Cancro alla prostata- Abstract grafico. Fonte: JCI Insight (2026).
Circa un uomo su otto riceve una diagnosi di cancro alla prostata nel corso della sua vita. Sebbene molti sopravvivano, la malattia può evolvere in forma metastatica.
Negli Stati Uniti, il cancro alla prostata è la seconda causa di morte per tumore negli uomini. La maggior parte dei tumori alla prostata assomiglia alle ghiandole e esprime geni ghiandolari. Inoltre, la loro crescita dipende dagli androgeni, ormoni maschili come il testosterone. Per questo motivo, gli inibitori del recettore degli androgeni rappresentano il trattamento principale per il cancro alla prostata metastatico.
Sebbene questi farmaci siano inizialmente efficaci, quasi tutti i pazienti finiscono per sviluppare resistenza al trattamento. Alcuni di questi tumori resistenti si adattano attivando percorsi diversi che, in definitiva, modificano il profilo cellulare, rendendo le cellule meno ghiandolari e consentendo loro di assumere identità diverse. Questo processo è chiamato transdifferenziazione.
In un nuovo studio pubblicato su JCI Insight, i ricercatori dell’Università del Michigan hanno identificato due vie metaboliche che possono essere bersagliate simultaneamente per trattare i tumori prostatici transdifferenziati. Sperano che le loro scoperte possano essere applicate anche ad altri tumori transdifferenziati, compresi quelli dei polmoni e del pancreas.
Studi precedenti hanno dimostrato che la perdita dei geni TP53 e RB1 è associata alla transdifferenziazione nel cancro alla prostata.
Tuttavia, le ragioni sottostanti non erano ben comprese.
Il team ha inizialmente esaminato diverse linee cellulari di cancro alla prostata per vedere quali percorsi cellulari venivano influenzati in assenza di TP53 e RB1.
“Abbiamo osservato che questa transizione presenta due aspetti: la perdita dei geni ghiandolari e l’attivazione di programmi cellulari che inducono le cellule a trasformarsi in cellule staminali“, ha affermato il Dottor Joshi Alumkal, Professore di medicina interna-ematologia/oncologia e membro del Rogel Cancer Center.
La combinazione di due farmaci rallenta la crescita del cancro alla prostata
In precedenza, il team aveva dimostrato che una classe di farmaci chiamati inibitori del bromodominio BET può bloccare i percorsi che consentono alle cellule del cancro alla prostata di attivare programmi di identità alternativi.
Tuttavia, questi farmaci non sono riusciti a bloccare in modo permanente la progressione della malattia.
Nel presente studio, i ricercatori hanno confermato che, sebbene gli inibitori del bromodominio BET possano rallentare la crescita delle linee cellulari tumorali, non sono in grado di ucciderle.
Si sono quindi concentrati sugli inibitori della DNA metiltransferasi (DNMT), che possono riattivare i geni, compresi i geni ghiandolari che modificano l’identità dei tumori della prostata e che spesso vengono persi.
Questi inibitori sono stati approvati dalla Food and Drug Administration per altre patologie, come i tumori del sangue.
I ricercatori hanno scoperto che l’utilizzo combinato di inibitori del bromodominio BET e di inibitori DNMT sopprimeva la crescita delle linee cellulari del cancro alla prostata in modo più efficace rispetto all’utilizzo di ciascun farmaco singolarmente.
Gli stessi risultati sono stati riscontrati nei tumori impiantati nei topi.
“Utilizzando entrambi i farmaci, siamo riusciti a invertire una parte significativa delle alterazioni dell’espressione genica che si verificano nei tumori, il che è incoraggiante”, ha affermato Will Storck, Ph.D., specialista di laboratorio di ricerca presso il laboratorio di Alumkal. “È inoltre incoraggiante constatare una significativa riduzione della crescita tumorale anche a dosi ben inferiori a quelle raccomandate, e che questa combinazione di farmaci è stata ben tollerata dai topi“.
I ricercatori vogliono comprendere meglio quali geni specifici siano responsabili degli effetti antitumorali osservati nello studio e se esistano biomarcatori specifici in grado di identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla combinazione di farmaci.
Sono inoltre interessati a capire se sia possibile bloccare la transdifferenziazione prima che il processo abbia inizio.
“Prevenire l’insorgenza della transdifferenziazione sarebbe fondamentale per la sopravvivenza dei pazienti”, ha affermato Alumkal.
“Distinguere tra i pazienti i cui tumori non subiranno mai questa trasformazione e quelli i cui tumori potrebbero subirla ci aiuterà a utilizzare questo trattamento in modo efficace e precoce“.
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I ricercatori sperano di sviluppare nuove sperimentazioni cliniche per verificare se questa combinazione di farmaci sia efficace nei pazienti affetti da carcinoma prostatico transdifferenziato.
Nutrono inoltre la speranza che l’utilizzo simultaneo di entrambi i tipi di inibitori possa essere efficace anche in altri tipi di tumori transdifferenziati.
Fonte: JCI Insight