Cervello-immagine:gli organoidi cerebrali umani coltivati nel laboratorio di Alysson Muotri formano aggregati tridimensionali di cellule neurali, offrendo ai ricercatori un modo per studiare lo sviluppo del cervello, le malattie e gli effetti del volo spaziale in vitro. Credito mediatico: Alysson Muotri/UC San Diego
Di ciò che è tornato dalla Stazione Spaziale Internazionale (ISSStazione Spaziale Internaziona) nel 2019, a occhio nudo, non si vedeva quasi nulla. Pochi puntini, grandi all’incirca come un pisello, sospesi in un liquido all’interno di un contenitore sigillato. Al microscopio, però, si rivelarono qualcosa di più strano: minuscole sfere di cellule umane che, nel corso dei mesi, si erano organizzate in modelli tridimensionali approssimativi dello sviluppo del cervello umano. Cresciute senza vasi sanguigni né stimoli sensoriali, erano prive di coscienza, ma, dopo soli 30 giorni in orbita, avevano iniziato a mostrare segni di invecchiamento.
Quando Alysson Muotri, neuroscienziato dell’Università della California, San Diego, ha condotto analisi molecolari su questi organoidi cerebrali, ha osservato che gli orologi molecolari all’interno dei neuroni, che gli scienziati usano per stimare l’età biologica, avevano subito un’accelerazione di circa un decennio. Era come se le cellule avessero vissuto per anni anziché per giorni.
“Quello è stato il momento dell’illuminazione”, ha detto Muotri. “Ho pensato: ‘Oh mio Dio, questa è la senescenza che avviene in tempi accelerati”.
La scoperta di Muotri suggerisce che i voli spaziali potrebbero accelerare i processi molecolari legati alle malattie neurodegenerative. Questo è importante perché il cervello è difficile da studiare durante il suo declino. I suoi neuroni, in gran parte, non si rigenerano; accumulano danni nel corso della vita, rendendo malattie come l’Alzheimer, il Parkinson e la SLA lente e difficili da modellare. Gli studi sugli animali spesso non sono sufficienti e gli organoidi cerebrali coltivati sulla Terra seguono lo stesso lento orologio di sviluppo dell’organo che imitano.
Sezione criogenica 2D di un organoide cerebrale umano coltivato in laboratorio sulla Terra e colorato con DAPI (verde acqua) e VIPR2 (magenta).Fonte immagine: Nreis1/Wikimedia Commons
Lo spazio potrebbe offrire una scorciatoia, consentendo ai ricercatori di individuare più precocemente i segnali rilevanti per la malattia. Per i pazienti e le loro famiglie che vedono i sintomi progredire, il tempo è fondamentale. Un modello più rapido potrebbe aiutare gli scienziati a individuare prima ciò che di solito richiede anni per manifestarsi e a testare più velocemente gli interventi.
Per Muotri, che si è avvicinato a questo lavoro grazie a suo figlio, la posta in gioco è personale. La sua carriera iniziale si è concentrata sull’evoluzione del cervello e su ciò che distingue gli esseri umani dai Neanderthal. Poi è diventato padre di un bambino con autismo grave. I suoi interrogativi accademici lo hanno spinto a cercare se le scoperte fatte in laboratorio potessero tradursi in un aiuto concreto per suo figlio e per altri bambini come lui.
Alysson Muotri con suo figlio, Ivan C. Muotri, che ispira il suo lavoro con gli organoidi cerebrali. Crediti fotografici: Alysson Muotri
Gli organoidi cerebrali hanno offerto una possibile via per esplorare questi interrogativi. Coltivati a partire da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate dalla pelle o dal sangue del paziente stesso, si auto-organizzano in strutture tridimensionali che riproducono regioni del cervello umano. Portano con sé il patrimonio genetico del donatore, consentendo agli scienziati di studiare la biologia del cervello umano in modi che i modelli animali non possono replicare. Come ogni modello, sono incompleti. Non riproducono l’intera struttura della corteccia cerebrale, il sistema vascolare che alimenta il cervello, né i miliardi di neuroni e i complessi circuiti che modellano il pensiero e il comportamento umano. Ma i modelli non devono essere perfetti per essere utili.
La maggior parte dei laboratori conserva gli organoidi per due mesi. Alcuni arrivano a sei mesi o addirittura a un anno. Il laboratorio di Muotri deteneva il record con tre anni, finché un ricercatore non fece cadere la piastra e contaminò il campione, un episodio che rimane uno dei suoi ricordi più dolorosi. “Quindi, non è pratico, giusto?”, ha commentato Muotri.
Normalmente, la gravità innesca la convezione nei liquidi, un mescolamento costante che disperde le molecole di segnalazione e i gas che le cellule utilizzano per comunicare. In sua assenza, queste molecole si accumulano in modo diverso intorno alle cellule, alterando le interazioni chimiche tra i neuroni e le cellule vicine. Nello spazio, sembra che questo ambiente alterato acceleri il processo.
Costruire un laboratorio cerebrale nello spazio
L’ISS National Laboratory® è diventato un centro nevralgico per le neuroscienze, collegando i ricerca
tori con finanziamenti, opportunità di volo e i partner necessari per spostare gli esperimenti dal laboratorio allo spazio.orbita terrestre bassa(Abbreviazione: LEO) L’orbita attorno alla Terra che si estende fino a un’altitudine di 2.000 km (1.200 miglia) dalla superficie terrestre. L’orbita della Stazione Spaziale Internazionale è in LEO, a un’altitudine di circa 250 miglia.Michael Roberts, scienziato capo dell’ISS National Lab, ha affermato che il settore si è evoluto da pochi studi esplorativi a un crescente corpus di prove diffuse tra diversi gruppi di ricerca e modelli di malattia.
Paula Grisanti, CEO e membro fondatore della National Stem Cell Foundation. Fonte immagine: National Stem Cell Foundation
“Ciò che ha attirato la nostra attenzione non è stato un singolo risultato”, ha affermato Roberts. “È stata la constatazione di schemi simili emergere in diverse indagini condotte da team diversi, impegnate in missioni diverse e utilizzando differenti modelli sperimentali e di malattia”.
Paula Grisanti è stata una delle prime ricercatrici a testare queste idee nello spazio. La CEO e co-fondatrice della National Stem Cell Foundation (NSCF) è stata attratta dalle possibilità della ricerca spaziale nel 2017 durante alcune conversazioni con Kris Kimel, co-fondatore di Space Tango e il team del National Lab della ISS.
“Dopo quell’esperienza, sono diventata una vera appassionata di spazio”, ha detto. “Finalmente ho capito cosa significherebbe poter osservare le cellule comportarsi e interagire tra loro in un modo impossibile sulla Terra”.
Laboratorio nazionale ISSFornitore di servizi commercialiPartner di implementazione che possiedono e gestiscono strutture commerciali a supporto della ricerca sulla ISS o che stanno sviluppando strutture futureSpace Tango, collabora con i ricercatori per sviluppare sistemi autonomi in grado di mantenere in vita gli organoidi in orbita per settimane, controllando temperatura, scambio gassoso e pH senza la necessità di un intervento costante da parte degli astronauti.
Grisanti ha riunito un team, che include i biologi delle cellule staminali Valentina Fossati e Scott Noggle della New York Stem Cell Foundation e Jeanne Loring dello Scripps Research. Hanno effettuato la loro prima missione nel 2019, lo stesso anno di Muotri, utilizzando quelli che il team definisce organoidi neurali regionalizzati. Questi modelli neurali umani tridimensionali iniziano come cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) in una coltura bidimensionale (2D), dove le cellule vengono guidate verso destini neurali e verso specifiche regioni cerebrali in via di sviluppo. Il team le trasferisce quindi in una fase tridimensionale, dove le cellule continuano ad auto-organizzarsi in strutture più complesse, simili a tessuti, senza ulteriore guida.
Gli organoidi cerebrali coltivati nel laboratorio di Alysson Muotri si raggruppano in una piastra di coltura. Credito: Alysson Muotri/UC San Diego
Con la crescita del settore, i ricercatori si sono orientati verso nomi più precisi per questi modelli derivati da cellule cerebrali, poiché i diversi laboratori costruiscono i loro sistemi in modo differente, a seconda della domanda a cui vogliono rispondere. Alcuni modelli, come quello di Muotri, sono lasciati liberi di organizzarsi in modo più ampio, mentre altri, come quello di Grisanti, sono guidati verso specifiche regioni simili al cervello, in modo che i ricercatori possano studiare processi specifici. Queste scelte possono influenzare ciò che ogni modello mostra e possono contribuire a spiegare perché i risultati ottenuti da diversi sistemi modello non sempre coincidono.
I modelli del team NSCF sono maturati più rapidamente in microgravità. La microgravità è la condizione di assenza di peso percepita che si crea quando un oggetto è in caduta libera, ad esempio quando si trova in orbita. La microgravità altera molti fenomeni osservabili nelle scienze fisiche e biologiche, consentendo agli scienziati di studiare le cose in modi impossibili sulla Terra. La Stazione Spaziale Internazionale offre accesso a un ambiente di microgravità persistenterispetto alle loro controparti terrestri e i risultati pubblicati hanno fornito una prima base per futuri lavori con organoidi cerebrali sulla ISS. La loro attenzione si concentra sul morbo di Parkinson e sulla sclerosi multipla primariamente progressiva, in particolare sulla possibilità che gli organoidi derivati da cellule di pazienti possano rivelare una biologia condivisa tra condizioni che appaiono clinicamente molto diverse. La NSCF afferma di essere stato il primo gruppo a inviare nello spazio un modello neurale derivato da un paziente che incorpora la microglia, le cellule immunitarie del cervello. Noggle, ora ricercatore presso la NSCF, sospetta che esista un percorso infiammatorio incentrato sulla microglia che è alla base di diverse malattie neurodegenerative.
“Quello che abbiamo capito nel corso di tutte queste missioni è che c’è un filo conduttore comune negli eventi che si verificano in microgravità“, ha detto Noggle.
Vi dirà anche che stanno ancora cercando di capire cosa stia succedendo in microgravità.
Nel corso di sei missioni, nel sistema del team NSCF continuano ad emergere reti geniche sovrapposte. Molte di queste sono già implicate nel morbo di Parkinson e nell’Alzheimer, il che, secondo Noggle, dimostra che i cambiamenti non sono artefatti casuali del volo spaziale, ma il riflesso di processi biologici rilevanti sulla Terra.
I prossimi tre voli sponsorizzati dall’ISS National Lab e dalla NASA includeranno organoidi di pazienti affetti da Alzheimer, tra cui cellule portatrici di una mutazione a esordio precoce. Grisanti ritiene che questo lavoro porterà alla creazione di una piattaforma per lo screening di farmaci basata su modelli di tessuto cerebrale umano, che le aziende farmaceutiche e i ricercatori potrebbero utilizzare per sviluppare e testare trattamenti anni prima che la malattia si manifesti normalmente.
Ma alcuni dei risultati più interessanti provengono da malattie che in genere non sono affatto associate all’invecchiamento.
Fonte:ISSNationalLaboratory