Immagine, i neutrofili elastasi (verde) e il DNA (rosso) si localizzano congiuntamente sulle superfici dei calcoli biliari umani (gialli). Barra della scala 4mm. Credito: Munoz et al./Immunity.
Le cellule immunitarie chiamate neutrofili, guidano la formazione di calcoli biliari, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori della Universitätsklinikum Erlangen in Germania.
Maglie appiccicose di DNA e proteine estruse dai globuli bianchi chiamate neutrofili agiscono come la colla che lega i cristalli di calcio e colesterolo durante la formazione dei calcoli biliari.
I ricercatori hanno riportato il loro studio il 15 agosto, sulla rivista Immunity.
Entrambi gli approcci genetici e farmacologici che hanno inibito la formazione di queste cosiddette trappole extracellulari di neutrofili (NET), hanno ridotto la formazione e la crescita di calcoli biliari nei topi.
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“I neutrofili sono stati a lungo considerati la prima linea di difesa contro le infezioni e hanno dimostrato di generare NET che intrappolano e uccidono i patogeni“, afferma l’autore senior dello studio Martin Herrmann, un immunologo della Universitätsklinikum Erlangen.
“In questo studio, forniamo ulteriori prove della natura di spada a doppio taglio di questi NET, dimostrando che svolgono un ruolo importante nell’assemblaggio e nella crescita dei calcoli biliari. Il target dei neutrofili e la formazione di NET può diventare uno strumento attraente per prevenire i calcoli biliari in popolazioni ad alto rischio “.
I calcoli biliari sono pezzi duri, simili a ciottoli, che possono essere piccoli come un granello di sabbia o grandi come una pallina da golf. Si formano in un organo a forma di pera chiamato cistifellea, che rilascia la bile nell’intestino tenue attraverso i dotti biliari durante i pasti per aiutare a scomporre il grasso. Sebbene la maggior parte delle persone con calcoli biliari non abbia sintomi, possono causare dolore addominale, nausea e vomito e sono una delle principali cause di ricoveri ospedalieri in tutto il mondo. La chirurgia per rimuovere la cistifellea è una delle operazioni più comuni eseguite sugli adulti negli Stati Uniti. Sebbene esistano medicinali, possono essere necessari mesi o anni di trattamento per rompere tutti i calcoli biliari.
Un ostacolo che limita lo sviluppo di nuovi trattamenti è che gli scienziati non comprendono ancora esattamente come si formano i calcoli biliari. È noto da decenni che la precipitazione del colesterolo e dei sali di calcio nella bile è un prerequisito per la formazione di calcoli biliari. Ma non è chiaro quale sia il motivo per cui i cristalli di calcio e colesterolo si uniscono durante l’assemblaggio e la crescita dei calcoli biliari.
Un indizio su questo mistero è venuto mentre Herrmann, co-primo autore Luis Muñoz della Universitätsklinikum Erlangen e il loro team stavano esaminando i fanghi biliari – piccole pietre nella bile – estratti da pazienti umani che ricevevano stent. I ricercatori hanno osservato grandi aggregati di DNA, nonché una solida attività dell’elastasi neutrofila, un enzima secreto che aiuta a scomporre le proteine. I ricercatori hanno anche osservato patch di DNA e alta attività di elastasi neutrofila sulle superfici di calcoli biliari umani più grandi. Insieme, queste molecole sono segni rivelatori di NET, strutture simili a reti estruse da neutrofili che aiutano a proteggere dalle infezioni, ma sono state anche implicate in disturbi autoimmuni e infiammatori. Per determinare cosa ha innescato la formazione di NET, i ricercatori hanno coltivato cristalli di colesterolo con neutrofili umani e osservato il rilascio di DNA da queste cellule.
Per verificare se i NET svolgono un ruolo nella crescita dei calcoli biliari, i ricercatori hanno montato i calcoli biliari umani su dispositivi rotanti e scuotenti e li hanno fatti ruotare in presenza o in assenza di sospensioni di neutrofili. In presenza di neutrofili, i calcoli biliari hanno rapidamente raccolto patch di DNA ed elastasi neutrofila sulle loro superfici. Ulteriori esperimenti hanno mostrato che i NET hanno aggregato colesterolo e cristalli di calcio per formare calcoli biliari, e il DNA si è avvolto attorno ai cristalli e li ha riuniti per formare pietre più grandi.
Per esaminare ulteriormente il ruolo dei NET e dei neutrofili nello sviluppo di calcoli biliari, i ricercatori hanno alimentato i topi con una dieta ricca di colesterolo che ha indotto la formazione di calcoli biliari. Il numero e la dimensione dei calcoli biliari erano più piccoli nei topi con difetti geneticiche inibiva la formazione di NET e la dimensione dei calcoli biliari era anche più piccola nei topi con meno neutrofili. Inoltre, il numero e la dimensione dei calcoli biliari sono stati ridotti nei topi le cui diete sono state integrate con un composto che inibisce la proteina-arginina deiminasi 4 (PAD4) —un enzima coinvolto nella formazione della NET — o un beta-bloccante chiamato metoprololo, che interferisce con la migrazione dei neutrofilil ed è anche ampiamente usato per il trattamento dell’ipertensione e del dolore toracico. Il trattamento con il composto inibitore di PAD4 o il metoprololo ha inoltre bloccato completamente la crescita aggiuntiva di calcoli biliari preesistenti.
Gli autori affermano che l’identificazione di neutrofili e NET come responsabili della formazione e della crescita di calcoli biliari, apre nuove strade per interventi terapeutici.
“La possibilità di interrompere questi processi con nuovi inibitori di PAD4 o con metoprololo – un beta-bloccante consolidato – può introdurre nuove strategie terapeutiche che evitano la chirurgia”, afferma Muñoz. “Tuttavia, sono necessari studi sull’uomo per stabilire nuove terapie per i calcoli biliari. Speriamo di poter convincere le aziende farmaceutiche a eseguire uno studio clinico con inibitori della formazione di NET o aggregazione di NET“.
Fonte, Immunity
