Vitamina B5 collegata a un gene che guida il cancro-
Un gruppo di ricercatori guidati dal Francis Crick Institute, in collaborazione con il National Physical Laboratory (NPL) e l’Imperial College di Londra, hanno scoperto che le cellule del cancro al seno che esprimono un gene che guida il cancro fanno molto affidamento sulla vitamina B5 per crescere e sopravvivere. I ricercatori fanno parte del team Rosetta del Cancer Grand Challenges.
Nella ricerca pubblicata su Nature Metabolism, il team ha studiato gli effetti metabolici di uno dei principali geni che causano il cancro chiamato Myc. Nelle cellule tumorali in cui Myc è altamente espresso, “disturba i normali processi, stimola la crescita cellulare e rende anche le cellule tumorali dipendenti da determinati nutrienti”.
Queste dipendenze potrebbero essere sfruttate come potenziali bersagli terapeutici, ma è difficile identificare e indirizzare adeguatamente le dipendenze metaboliche nei tumori umani, poiché l’espressione di Myc può variare in tutto il tumore.
I ricercatori hanno sviluppato tumori nei topi con due diversi tipi di cellule, con livelli alti o bassi di Myc. Hanno anche trapiantato tessuto tumorale del cancro al seno umano nei topi, che avevano anche una miscela di aree Myc-high e Myc-low.
Utilizzando una tecnica chiamata spettrometria di massa, i ricercatori hanno visto che la vitamina B5 era associata ad aree ad alto contenuto di Myc sia nei topi che nei tumori umani trapiantati. Questa associazione è stata osservata anche nelle biopsie prelevate dalle pazienti con cancro al seno.
Hanno scoperto che Myc aumentava la quantità di un trasportatore multivitaminico, che consentiva a più vitamina B5 di entrare nelle cellule. “Quando i ricercatori hanno fatto sì che le cellule producessero più molecole che compongono il trasportatore, più vitamina B5 è entrata nelle cellule, anche nelle cellule Myc-low. Ciò è stato sufficiente per consentire una crescita più rapida di queste cellule, proprio come farebbe normalmente Myc”, spiegano gli autori.
Hanno poi alimentato i topi con una dieta carente di vitamina B5 e hanno visto che i loro tumori misti Myc-low e Myc-high crescevano più lentamente rispetto ai tumori nei topi nutriti con una dieta standard. Ciò è accaduto anche nel tessuto del cancro al seno umano trapiantato nei topi.
I ricercatori ritengono che questa associazione con la crescita del tumore sia dovuta al ruolo chiave che la vitamina B5 svolge nel metabolismo. Una volta assorbitoìa dalle cellule, viene convertita in una molecola chiamata coenzima A, che può quindi essere utilizzata in numerose vie metaboliche. “Ciò alla fine porta a più energia e alla produzione di materiali (come grassi, proteine e carboidrati), consentendo alla cellula di crescere”, spiegano i ricercatori.
Sebbene lo studio colleghi la vitamina B5 e la crescita del tumore, sarebbe troppo semplice limitare semplicemente l’assunzione di vitamina B5 per le persone affette da cancro: le vitamine sono importanti anche per il sistema immunitario per combattere il tumore. I ricercatori stanno ora ideando strategie per indebolire selettivamente i tumori, senza influenzare il sistema immunitario, per aumentare la probabilità di un esito clinico favorevole.
Peter Kreuzaler, ex ricercatore post-dottorato presso l’Oncogenes and Tumor Metabolism Laboratory del Crick e ora capogruppo presso l’Università di Colonia, ha affermato: “In precedenza, il metabolismo tumorale veniva misurato in massa e non poteva fornire molte informazioni su come le aree dei tumori utilizzano molecole come le vitamine in modo diverso“.
“Utilizzando una tecnica di imaging specializzata ad alta risoluzione in questo studio, abbiamo potuto vedere come il metabolismo differisce all’interno di un tumore e che l’eliminazione di una sola vitamina arresta una cascata di eventi che guidano il cancro. Ma non è ancora il quadro completo: i topi utilizzati in questo studio avevano un sistema immunitario indebolito, quindi i prossimi passi saranno quelli di vedere l’impatto della rimozione della vitamina B5 su un sistema immunitario forte“.
Il monitoraggio dei livelli di vitamina B5 potrebbe anche essere utilizzato come biomarcatore, per aiutare ricercatori e medici a comprendere la composizione genetica del tumore di una persona. In collaborazione con il King’s College di Londra, il team sta anche sviluppando traccianti per la vitamina B5 che potrebbero essere utilizzati per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere ai trattamenti specifici per Myc negli studi clinici.
Mariia Yuneva, leader del gruppo senior dell’Oncogenes and Tumor Metabolism Laboratory del Crick e co-investigatrice del team Cancer Grand Challenges Rosetta, ha affermato: “Molte persone hanno un cancro che non risponde bene al trattamento o i trattamenti esistenti sono troppo tossici“. Le dipendenze metaboliche dei tumori sono state esplorate come potenziali bersagli terapeutici in modelli murini di cancro e si sono dimostrate promettenti. “Tuttavia, i tumori umani sono molto più complessi. È importante comprendere il ruolo dei diversi profili genetici e le interazioni tra i tumori e le cellule del corpo, per progettare terapie efficaci mirate al metabolismo del tumore negli esseri umani“.
Spiegano gli autori:
“I tumori sono intrinsecamente eterogenei ed è ormai accertato che ciò ne indirizza l’evoluzione, ne ostacola la classificazione e vanifica la terapia. Di conseguenza, le analisi a livello omico risolte spazialmente stanno guadagnando terreno. Nonostante il notevole interesse terapeutico, il metabolismo del tumore è rimasto indietro rispetto a questo sviluppo e i dati relativi alla sua organizzazione spaziale sono scarsi. Per ovviare a questa lacuna, abbiamo deciso di studiare gli effetti metabolici locali dell’oncogene c-MYC, un fattore di trascrizione pleiotropico (fenomeno per cui uno stesso gene manifesta più effetti fenotipici distinti). che si accumula con la progressione del tumore e influenza il metabolismo. Attraverso l’imaging correlativo della spettrometria di massa, mostriamo che l’acido pantotenico (vitamina B 5) si associa ad aree ad alto contenuto di MYC all’interno dei tumori mammari sia umani che murini, alimenta l’attività del ciclo di Krebs. Meccanicamente, mostriamo che ciò è ottenuto dalla sovraregolazione mediata da MYC del suo trasportatore multivitaminico SLC5A6. In particolare, mostriamo che la sola sovraespressione di SLC5A6 può indurre un aumento della crescita cellulare e uno spostamento verso la biosintesi, mentre, al contrario, la restrizione dietetica dell’acido pantotenico porta a un’inversione di molti cambiamenti metabolici mediati da MYC e si traduce in un ostacolo alla crescita del tumore. Il nostro lavoro stabilisce quindi la disponibilità di vitamine e cofattori come potenziale collo di bottiglia nella progressione del tumore, che può essere sfruttato a livello terapeutico. Nel complesso, dimostriamo che una comprensione spaziale del metabolismo locale facilita l’identificazione di bersagli metabolici trattabili e clinicamente rilevanti.
“La vitamina B5 è necessaria per le normali funzioni del corpo, quindi tentare di limitare l’accesso alla vitamina B5 al tumore è un buon equilibrio e potrebbe avere effetti collaterali tossici. Inoltre, non è un compito facile poiché la vitamina B5 è prodotta dai microbi nell’intestino. Ma sarebbe interessante testare come l’alterazione dei livelli vitaminici possa fare la differenza nel trattamento, o come possiamo utilizzare il metabolismo della vitamina B5 per caratterizzare il tipo di tumore che una persona ha e se risponderà a diversi trattamenti”, aggiunge.
Leggi anche:Tumore al seno: la chemioterapia prima dell’intervento chirurgico, puo aumentare il rischio di metastasi
David Scott, Direttore del Cancer Grand Challenges, ha dichiarato: “È fantastico vedere come il team di Rosetta sta applicando la pipeline di imaging della spettrometria di massa che ha sviluppato per comprendere meglio il metabolismo del tumore, rivelando importanti informazioni sugli effetti della vitamina B5 sulla sua crescita”.
Fonte:Nature Metabolism
