La cristallografia a raggi x rivela come la curcumina danneggia il cancro

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Immagine: un’immagine 3D, ottenuta utilizzando la cristallografia a raggi X, mostra la curcumina nel legame giallo e rosso con l’enzima chinasi regolato con tirosina a doppia specificità 2 (DYRK2) in bianco a livello atomicoCredito: UC San Diego.

Attraverso la cristallografia a raggi x e la specificità dell’inibitore della chinasi, i ricercatori della University of California di San Diego School of Medicine, in collaborazione con ricercatori dell’Università di Pechino e Zhejiang, hanno rivelato che la curcumina, un composto chimico naturale presente nella spezia, si lega all’enzima chinasi 2 regolato dalla tirosina a doppia specificità (DYRK2) a livello atomico. Questa interazione biochimica precedentemente non segnalata della curcumina, porta all’inibizione di DYRK2 che ostacola la proliferazione cellulare e riduce il carico del cancro.

Ma prima di rivolgersi a integratori di curcumina o di curcuma, Sourav Banerjee, studioso postdottorato della Scuola di Medicina dell’Università di San Diego, avverte che la sola curcumina potrebbe non essere la risposta.

“In generale, la curcumina viene espulsa dal corpo abbastanza velocemente“, ha detto Banerjee. “Perché la curcumina sia efficace, ha bisogno di essere modificata per entrare nel flusso sanguigno e rimanere nel corpo abbastanza a lungo per colpire il cancro. A causa di vari inconvenienti chimici, la curcumina da sola potrebbe non essere sufficiente per invertire completamente il cancro in pazienti umani”.

Nello studio, pubblicato nel numero del 9 luglio degli Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze, Banerjee e colleghi riportano che la curcumina si lega e inibisce DYRK2 bloccando il proteasoma – il meccanismo delle proteine ​​cellulari che distrugge le proteine ​​non necessarie o danneggiate nelle cellule – che a sua volta riduce il cancro nei topi.

“Sebbene la curcumina sia stata studiata per più di 250 anni e le sue proprietà anti-cancro siano state precedentemente riportate, nessun altro gruppo ha riportato una struttura co-cristallina della curcumina legata a un target di chinasi di proteine ​​fino ad ora”, ha detto Banerjee, primo autore su lo studio. “Grazie al lavoro sulla cristallografia, i nostri collaboratori dell’Università di Pechino, Chenggong Ji e Junyu Xiao, ci hanno aiutato a visualizzare l’interazione tra curcumina e DYRK2″.

( Vedi anche:La curcumina può combattere il neuroblastoma resistente al trattamento).

“L’enzima chinasi IKK e GSK3 erano considerati i principali bersagli della curcumina che portano all’effetto anti-cancro, ma la struttura co-cristallina della curcumina con DYRK2 insieme a un profilo di inibitore della chinasi di 140 pannelli rivela che la curcumina si lega fortemente al principio attivo di DYRK2, inibendolo ad un livello che è 500 volte più potente di IKK o GSK3“.

Lavorando al fianco di Jack E. Dixon, illustre Professore di Farmacologia, Medicina cellulare e molecolare, Chimica e Biochimica all’Università di San Diego, Banerjee e il suo team sono alla ricerca di regolatori di proteasomi per inibire la formazione di tumori  dipendenti da proteasoma come il cancro al seno triplo negativo (TNBC) e la neoplasia delle cellule del plasma chiamata mieloma multiplo.

Utilizzando topi modelli di cancro e modelli cellulari, il team ha scoperto che la curcumina è un inibitore selettivo di DYRK2 e che questo nuovo bersaglio molecolare ha un potenziale antitumorale promettente non solo per i tumori resistenti alla chemiosensibilità, ma anche agli inibitori del proteasoma.

“I nostri risultati rivelano un ruolo inaspettato della curcumina nell’inibizione del proteasoma DYRK2 e forniscono una dimostrazione del fatto che la manipolazione farmacologica dei regolatori del proteasoma può offrire nuove opportunità per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo difficile da trattare e del mieloma multiplo“, ha detto Dixon che è stato coautore con Xing Guo della Zhejiang University, dell’articolo. “Il nostro obiettivo principale è quello di sviluppare un composto chimico che possa colpire DYRK2 in pazienti con questi tumori”.

L’esaurimento di DYRK2 altera l’attività del proteasoma e mostra una più lenta velocità di proliferazione del cancro e riduce significativamente il carico tumorale nei modelli muriniIn combinazione con il farmaco per mieloma multiplo approvato dalla FDA, il carfilzomib, la curcumina ha indotto una morte cellulare molto più alta, mentre le cellule normali non cancerose sono state meno colpite. Questo suggerisce che bersagliare i regolatori del proteasoma (come DYRK2) in combinazione con gli inibitori del proteasoma potrebbe essere un approccio promettente alla terapia antitumorale con meno effetti collaterali”,  ha detto Banerjee.

Fonte: PNAS

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