Invecchiamento: puntini fluorescenti verdi di lipofuscina nel cervello di un topo privo di PPT1. Fonte: Università di Yale
Per funzionare correttamente, i neuroni devono riciclare i rifiuti cellulari prima che diventino tossici. Quando i neuroni non sono più in grado di farlo, a causa dell’invecchiamento o di mutazioni genetiche dannose, possono insorgere malattie neurodegenerative. Un segnale che indica la perdita della funzione di riciclo dei neuroni è l’accumulo di una sostanza pigmentata chiamata lipofuscina, che si verifica con l’età. Comprendere come si forma potrebbe aiutare a chiarire il processo di invecchiamento e, di conseguenza, la progressione delle malattie neurodegenerative legate all’età.
“Il problema è che la malattia è così aggressiva e rara che è molto difficile ottenere campioni umani o eseguire un’autopsia cerebrale”, afferma Chandra. Perciò, il suo team si è rivolto ai cervelli dei topi.
I ricercatori hanno esaminato 425 regioni cerebrali circoscritte e 13 regioni più ampie nei topi utilizzando l’ Atlante cerebrale di Allen, disponibile al pubblico, visualizzando la lipofuscina in varie fasi delle malattie neurodegenerative e nel normale processo di invecchiamento. Grazie alla capacità della lipofuscina di emettere luce, la sua presenza è facilmente rilevabile al microscopio.
L’atlante cerebrale ha rivelato che la lipofuscina si accumula in regioni specifiche, sia comuni che uniche al processo di invecchiamento nei topi normali e in quelli privi del gene PPT1, evidenziando le aree vulnerabili all’accumulo di lipofuscina.
“Una volta accumulata, la lipofuscina non può essere degradata”, afferma Chandra. “Questo accumulo è particolarmente pronunciato nei neuroni della corteccia cerebrale, dell’ippocampo e del cervelletto, contribuendo potenzialmente agli effetti neurodegenerativi“.
L’inattività di PPT1 è causa di invecchiamento e neurodegenerazione
Incuriositi dal ruolo di PPT1 nella produzione di lipofuscina, i ricercatori hanno isolato la lipofuscina da topi anziani e da topi privi del gene PPT1, esaminandone il contenuto mediante microscopia elettronica.
In entrambi i gruppi di topi, i ricercatori hanno osservato che la lipofuscina era un accumulo di detriti cellulari: proteine, lipidi e frammenti di mitocondri e lisosomi degradati. In particolare, la maggior parte delle proteine presenti nella lipofuscina conteneva gruppi di acidi grassi che vengono normalmente rimossi dalla PPT1, non solo nei topi privi di PPT1, ma anche nei topi anziani normali. “Senza la rimozione attiva di questi acidi grassi da parte della PPT1, queste proteine probabilmente non avevano modo di essere riciclate, contribuendo alla formazione di lipofuscina“, affermano i ricercatori.
È interessante notare che i ricercatori hanno scoperto che l’attività di PPT1 diminuisce nel tempo nel cervello dei topi anziani.
“Questo studio ha davvero evidenziato il fatto che, con l’avanzare dell’età nei topi, e forse anche negli esseri umani, l’attività della PPT1 diminuisce”, afferma Alexander Esqueda, dottorando nel laboratorio di Chandra e coautore dello studio. “Questa perdita di attività è probabilmente un elemento fondamentale, finora sottovalutato, del processo di invecchiamento, che permette l’accumulo di proteine lipidate che in definitiva portano alla formazione di lipofuscina“.
Inoltre, aggiunge, le somiglianze tra la composizione proteica e lipidica della lipofuscina nei topi anziani e in quelli privi di PPT1 suggeriscono che l‘origine della lipofuscina che causa l’invecchiamento e le malattie neurodegenerative sia effettivamente la stessa.
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Le analisi del cervello umano convalidano i risultati
Per determinare se i loro risultati fossero applicabili anche agli esseri umani, i ricercatori hanno prelevato campioni di corteccia cerebrale da quattro individui di età compresa tra 67 e 96 anni. La loro analisi ha mostrato che la lipofuscina presente nel tessuto umano condivideva oltre 3.800 proteine con quella dei topi anziani, indicando che ciò che i ricercatori hanno osservato negli animali si verifica anche negli esseri umani.
Oltre alla CLN1, è stato dimostrato che la lipofuscina si accumula in altre malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e la malattia di Huntington, il che implica un’ampia applicabilità dei risultati presentati nell’articolo.
La presenza di mitocondri e lisosomi degradati nella lipofuscina supporta l’ipotesi che l’invecchiamento inizi con la disgregazione di questi due organelli, causando danni irreversibili alle cellule non in divisione, come i neuroni.
“Spero che questo studio possa dare impulso a una nuova area di ricerca sull’invecchiamento, incentrata sul ruolo della lipidazione delle proteine”, afferma Chandra.
I ricercatori ora puntano ad ampliare il loro atlante includendo anche altri tipi di malattie neurodegenerative.
Fonte: Acta Neuropathologica