Immagine: A) Sito CpG in cui sono state analizzate la struttura e la metilazione del gene SERT. La trascrizione viene eseguita da destra a sinistra nella figura ed esiste un polimorfismo 5-HTTLPR nella regione del promotore (iniziazione della trascrizione). Le caselle indicano regioni di esoni, il nero indica una parte che non codifica una proteina e il bianco indica una regione di esone che codifica una proteina. B) Confronto di metilazione in CpG3 tra pazienti con disturbo bipolare maschile (BD maschio) e soggetti maschi sani (CT maschio). C) Confronto di metilazione di CpG3 nella schizofrenia maschile (SZ maschile) e CT maschile. Credito: Prof.ssa Kazuya Iwamoto.
I ricercatori dell’Università di Kumamoto, in Giappone, hanno rivelato che la metilazione del DNA si verifica nel gene che codifica il trasportatore di serotonina (SERT), una proteina che regola la trasmissione dei neurotrasmettitori, nella schizofrenia e nei pazienti bipolari.
Particolarmente importante nei maschi e nei pazienti con determinati polimorfismi genetici, questa metilazione è inversamente correlata al volume dell’amigdala nel cervello.
Questo lavoro dovrebbe portare a una migliore comprensione della fisiopatologia della schizofrenia e del disturbo bipolare. Può anche aiutare a sviluppare agenti terapeutici e marcatori diagnostici / terapeutici che colpiscono le condizioni epigenetiche.
La schizofrenia e il disturbo bipolare sono gravi malattie mentali che colpiscono circa l’1% della popolazione e richiedono un trattamento a lungo termine. Precedenti studi epidemiologici suggeriscono che l’insorgenza della condizione comporta una complessa interazione di fattori genetici e ambientali, ma non sono stati ancora identificati fattori genetici definitivi.
SERT regola la concentrazione del neurotrasmettitore serotonina nello spazio tra i neuroni in cui vengono scambiati i neurotrasmettitori (la fessura sinaptica). È considerato profondamente coinvolto nelle malattie mentali e i farmaci mirati alla proteina sono ampiamente utilizzati come trattamenti per la depressione e i disturbi d’ansia. In particolare, un polimorfismo chiamato 5-HTTLPR nel gene che codifica SERT è stato un bersaglio per molti studi sui disturbi mentali. Quando il polimorfismo è di tipo L (lungo), viene prodotto più SERT e quando è di tipo S (corto), viene prodotto meno. Le persone generalmente hanno una combinazione di questi tipi, L / L, S / L o S / S. Nel 2003, un’analisi ( Capsi et al., 2003) è stata molto apprezzata per aver riferito che le persone con polimorfismo di tipo S avevano una tendenza più forte all’ansia ed erano più suscettibili alla depressione. Tuttavia, recenti studi su larga scala hanno esaminato questo lavoro e hanno chiaramente negato la semplice associazione tra il polimorfismo 5-HTTLPR e la malattia mentale.
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L’espressione dei geni nel DNA è controllata da modifiche chimiche come la metilazione. La collaborazione tra un gruppo di ricerca dell’Università di Kumamoto e l’Università di Tokyo ha utilizzato l’analisi della metilazione del DNA in pazienti con disturbo bipolare ( Sugawara et al., 2011 ) per dimostrare che due siti specifici (CpG3 e CpG4) nel gene SERT mostrano un elevato stato di metilazione.
I ricercatiori hanno misurato lo stato di metilazione del DNA del gene SERT usando il DNA genomico estratto dal sangue di 450 pazienti con disturbo bipolare, 440 pazienti con schizofrenia e 460 soggetti sani. Hanno scoperto che il sito SERT CpG3 nei pazienti con disturbo bipolare e schizofrenia è ipermetilato nei pazienti maschi. Inoltre, dopo la somministrazione di un farmaco antipsicotico per quattro settimane, non è stato rilevato alcun cambiamento nella metilazione nei test su animali (marmoset, n = 3) rispetto al controllo (n = 3), il che suggerisce che la metilazione nei pazienti bipolari e schizofrenici non è influenzata dai farmaci.
Inoltre, un’analisi dettagliata del polimorfismo del gene SERT 5-HTTLPR ha rivelato che il tasso di metilazione era elevato nei pazienti con disturbo bipolare e schizofrenia quando il 5-HTTLPR era di tipo ipoattivo (S / S o S / L). Quando il sito CpG3 del gene SERT è stato metilato artificialmente, i ricercatori hanno scoperto che la capacità di attivazione trascrizionale e la produzione della proteina SERT erano entrambe notevolmente soppresse.
I ricercatori hanno anche studiato il volume dell’amigdala con immagini MRI da 41 soggetti sani e 57 pazienti con schizofrenia divisi per età e genere. L’amigdala è una parte del cervello che, tra le altre funzioni, svolge un ruolo importante nelle risposte emotive. Le azioni SERT sono forti lì e la sua associazione con la metilazione del DNA è stata segnalata in passato. È stato scoperto che il volume dell’amigdala sinistra dei pazienti maschi con polimorfismo ipoattivo di tipo 5-HTTLPR ha una correlazione inversa con il tasso di metilazione del DNA di CpG3. Ciò suggerisce che i pazienti affetti da schizofrenia di questo tipo di polimorfismo possono avere un gene SERT ipermetilato che porta a una riduzione del volume di amigdala attraverso livelli ridotti di proteine SERT.
“La nostra ricerca mostra che un sito specifico nel gene SERT è ipermetilato in pazienti maschi con schizofrenia e disturbo bipolare ed è associato a cambiamenti di volume nell’amigdala”, ha detto il capo dello studio, il Dott. Kazuya Iwamoto . “In futuro, riteniamo che questo risultato possa essere utilizzato come biomarcatore per la previsione, la diagnosi e la valutazione degli effetti terapeutici. Potrebbe persino essere un indizio per le patologie molecolari di questi disturbi”.
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