Fagi: agenti tra il bene e il male

(Fagi-Immagine: i fagi abbracciano un’enorme rete per il trasferimento genico all’interno delle specie di Staphylococcus analizzate. Più spessa è la linea tra due specie batteriche, maggiore è il numero di fagi che hanno in comune. Credito immagine: Göller et al. Nature Communication).

I virus che infettano i batteri potrebbero un giorno sostituire gli antibiotici perché attaccano con precisione solo agenti patogeni specifici. I ricercatori dell’ETH di Zurigo stanno ora dimostrando che non è sempre così. Questa nuova scoperta è importante perché i virus batterici possono trasferire i geni di resistenza agli antibiotici.

I batteriofagi, in breve fagi, sono virus che infettano solo i batteri. Per catturare un ospite batterico, prima si attaccano a molecole specifiche sulla sua superficie cellulare. Quindi iniettano il loro materiale genetico nella cellula batterica. Per riprogrammare il macchinario cellulare dei batteri per produrre nuove particelle virali, i fagi devono anche superare in astuzia il sistema immunitario dei batteri bersaglio.

I punti di ingresso molecolari e il sistema immunitario differiscono da un batterio all’altro, quindi si credeva comunemente che la maggior parte dei fagi avesse un ristretto intervallo di ospiti, ovvero che infettassero solo una singola specie batterica o addirittura una sottospecie. Questo è anche ciò che ha spinto l’idea di utilizzare batteri killer naturali per curare le infezioni, in particolare quando i batteri patogeni hanno acquisito resistenze agli antibiotici.

Ora, tuttavia, uno studio condotto da Elena Gómez-​Sanz, ricercatrice associata nel gruppo di Martin Loessner, Professore di microbiologia alimentare all’ETH di Zurigo, mette in discussione la teoria della ristretta gamma di fagi ospiti. I fagi all’interno del gruppo di batteri Staphylococcus spesso infettano più specie contemporaneamente. I ricercatori hanno recentemente pubblicato i loro risultati sulla rivista Nature Communications.

Le loro scoperte potrebbero avere conseguenze dirette per la terapia dei fagi, che non è ancora stata approvata per l’uso in Svizzera, ma è in uso da tempo nell’Europa orientale. Questi corpi virali non solo uccidono i batteri, ma possono anche trasferire i geni di resistenza agli antibiotici da un batterio all’altro. Di conseguenza, la loro gamma inaspettatamente ampia di prede significa che i fagi potrebbero diffondere i loro geni di resistenza nell’ambiente molto più lontano di quanto si pensasse in precedenza.

Molti nuovi fagi isolati nelle acque reflue

Il meccanismo attraverso il quale i fagi possono trasferire la resistenza agli antibiotici tra i batteri è già noto. In breve, quando questi virus si moltiplicano nelle cellule batteriche, non solo iniettano il proprio materiale genetico in nuove particelle virali; in alcuni casi, contrabbandano materiale genetico dal batterio infetto, ad esempio un gene di resistenza, nelle particelle del virus. Se una di queste particelle virali infetta un nuovo batterio, la resistenza potrebbe essere trasferita.

Negli stafilococchi, questa forma di trasferimento genico è stata studiata particolarmente bene. Questo gruppo di batteri, che comprende più di 50 specie, colonizza naturalmente non solo gli esseri umani, ma anche il bestiame e si trova nei corpi idrici naturali. Il membro più noto di questo gruppo è lo Staphylococcus aureus, una specie batterica che colonizza naturalmente il nostro naso e la nostra pelle, ma che si è recentemente trasformata in un pericoloso patogeno multiresistente.

È opinione diffusa che i fagi abbiano svolto un ruolo cruciale nell’evoluzione dell’agente patogeno multiresistente più comune e diffuso di oggi. Non sorprende quindi che oltre il 90 percento dei fagi conosciuti negli stafilococchi provenga da Staphylococcus aureus, solitamente isolato da campioni clinici.

“Tuttavia, se vogliamo valutare il ruolo dei fagi come vettori di resistenza agli antibiotici, dobbiamo guardare all’intero quadro, non solo alla situazione in medicina umana“, afferma Gómez-​Sanz. Alla ricerca della più ampia gamma possibile di fagi naturali di Staphylococcus, i ricercatori dell’ETH hanno visitato gli impianti di trattamento delle acque reflue. Dopotutto, qui convergono una grande diversità di batteri e dei loro fagi: dal microbiota umano, dall’allevamento di animali, dalle famiglie e dall’industria. I ricercatori hanno isolato un totale di 94 fagi dalle acque reflue per il loro studio.

I virus si estendono su una gigantesca rete per il trasferimento genico

I ricercatori hanno condotto esperimenti di laboratorio per identificare il modello naturale delle prede dei loro fagi isolati. Per fare ciò, hanno liberato i fagi su diversi potenziali batteri ospiti e hanno studiato i loro modelli di infezione. I 117 ceppi batterici studiati in totale includevano rappresentanti di 29 diverse specie di stafilococco e batteri provenienti da diversi habitat, con e senza resistenze agli antibiotici.

I ricercatori hanno scoperto che un fago infetta, in media, quattro diverse specie batteriche. Oppure, dal punto di vista dei batteri, i fagi “condivisi” possono consentire a una specie di stafilococco di scambiare materiale genetico con, in media, più di 17 altre specie. “Questa enorme rete mostra l’enorme impatto che i fagi possono avere sulle comunità batteriche”, afferma Gómez-​Sanz.

“La salute umana è strettamente legata alla salute degli animali e dell’ambiente”, afferma Gómez-​Sanz. Lo studio sottolinea l’importanza del moderno “One Health Approach” nell’uso degli antibiotici. Le nuove scoperte sulla rete dei singoli fagi naturali mostrano, ad esempio, che i fagi potrebbero trasferire le resistenze agli antibiotici dai batteri nel microbiota animale direttamente ai patogeni umani. Ciò sottolinea l’importanza del moderno “approccio sanitario unico” nell’uso degli antibiotici.

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Non è ancora chiara la frequenza con cui si diffondono i geni di resistenza

È difficile stimare dagli esperimenti di laboratorio condotti fino ad oggi la frequenza con cui i fagi trasferiscono effettivamente i geni di resistenza agli antibiotici in natura. Tuttavia, il presente studio fa un’ipotesi su quali dei fagi studiati siano vettori particolarmente potenti.

Per 28 dei 94 fagi, i ricercatori dell’ETH hanno studiato la frequenza con cui possono assorbire un gene di resistenza naturale mentre propagano i fagi in un batterio dalla rete generata. La frequenza di assorbimento variava da 1 su 100 particelle a 1 su 10 milioni.

Diversi fagi infettano contemporaneamente una cellula stafilococcica in un esperimento. È del tutto possibile che uno di loro porti un gene di resistenza agli antibiotici nel suo genoma. Credito immagine: Pauline Göller/ETH Zurigo

Queste enormi differenze sono dovute ai diversi cicli di vita e agli enzimi che i virus utilizzano per impacchettare il loro materiale genetico. “Alcuni sono ‘più soggetti a errori’ di altri, il che significa che tendono a includere del materiale genetico batterico nel pacchetto”, spiega Gómez-​Sanz. Se, inoltre, questi tipi di fagi hanno un’ampia gamma di ospiti, il rischio di un trasferimento è ancora maggiore.

Come sottolineano gli autori, i risultati dello studio sono significativi anche per quanto riguarda la lotta contro i batteri patogeni negli esseri umani che utilizzano i fagi. La scoperta che i fagi possono avere un’ampia gamma di ospiti dovrebbe essere considerata positiva. Questo rende più facile usarli contro numerosi batteri diversi.

Tuttavia, quando si usano i fagi in medicina, bisogna fare attenzione che non agiscano ulteriormente come vettori di geni di resistenza agli antibiotici. È quindi importante garantire che i fagi utilizzati in medicina abbiano un meccanismo di propagazione che funzioni nel modo più impeccabile possibile.

Fonte: ETH Zurigo