La terapia dei fagi mostra risultati promettenti per la malattia alcolica del fegato

malattia alcolica del fegato

Immagine, in questa microfotografia a falsi colori, un batteriofago (arancione) si attacca alla membrana di una cellula batterica (blu). Credito: UC San Diego Health Sciences.

I ricercatori della School of Medicine dell’Università della California di San Diego e i loro collaboratori hanno trattato per la prima volta con successo con la terapia dei fagi, i topi per una condizione che non è considerata una classica infezione batterica: la malattia alcolica del fegato.

I batteriofagi (fagi) sono virus che distruggono specificamente i batteri. All’inizio del 20° secolo, i ricercatori hanno sperimentato i fagi come un potenziale metodo per il trattamento delle infezioni batteriche. “ Ma poi sono emersi gli antibiotici e i fagi sono caduti in disgrazia”. Con l’aumento delle infezioni resistenti agli antibiotici, tuttavia, i ricercatori hanno rinnovato il loro interesse per la terapia dei fagi. In casi limitati, i pazienti con infezioni batteriche multiresistenti potenzialmente letali sono stati trattati con successo con la terapia dei fagi sperimentale, dopo che tutte le altre alternative sono state esaurite.

Lo studio è stato pubblicato il 13 novembre 2019 su Nature.

Non solo abbiamo collegato una tossina batterica specifica a risultati clinici peggiori nei pazienti con malattia epatica alcolica, ma abbiamo anche trovato un modo per spezzare questo legame modificando con precisione il microbiota intestinale con i fagi, ha affermato l’autore senior dello studio Bernd Schnabl, MD, Professore di medicina e gastroenterologia presso la UC San Diego School of Medicine e Direttore del National Institutes of Health, finanziato dal Centro di ricerca sulle malattie digestive di San Diego.

Fino al 75% dei pazienti con epatite alcolica grave, la forma più grave di malattia epatica correlata all’alcol, muore entro 90 giorni dalla diagnosi. La condizione è più comunemente trattata con corticosteroidi che non sono molto efficaci. Il trapianto di fegato precoce è l’unica cura, ma viene offerto solo in determinati centri medici a un numero limitato di pazienti. Infatti, ci sono solo circa 8000 trapianti di fegato per tutti i motivi negli Stati Uniti ogni anno, secondo la American Liver Foundation, con una lista di attesa di circa 14.000 persone.

L‘alcool stesso può danneggiare direttamente le cellule del fegato. Ma Bernd e il team avevano precedentemente scoperto che l’alcol è anche dannoso per il fegato per un secondo motivo: diminuisce gli antibiotici intestinali naturali, lasciando i topi più inclini alla crescita batterica nel fegato e esacerbando la malattia epatica indotta dall’alcol.

Nel presente studio, il team di Bernd – inclusi molti collaboratori in tutto il mondo – ha cercato di rispondere a due domande principali: in che modo i batteri intestinali contribuiscono al danno epatico? E i fagi possono essere usati per ridurre i batteri e alleviare così le malattie epatiche alcoliche?

I ricercatori hanno scoperto che le cellule del fegato sono ferite dalla citolisina, una tossina secreta da Enterococcus faecalis, un tipo di batterio che si trova tipicamente in basso numero nell’intestino umano sano. Hanno anche scoperto che le persone con epatite alcolica hanno più E. faecalis che producono citolisina nelle loro viscere rispetto alle persone sane. Più E. faecalis è presente, più grave è la malattia del fegato. Nelle persone con epatopatia alcolica, oltre il cinque percento dei loro batteri fecali erano Enterococcus, rispetto all’assenza di questo batterio nelle persone sane. Circa l’80% dei pazienti con epatite alcolica ha E. faecalis nelle feci e il 30% è positivo per la citolisina.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che circa il 90 percento dei pazienti positivi alla citolisina con epatite alcolica è deceduto entro 180 giorni dal ricovero in ospedale, rispetto a circa il 4 percento dei pazienti negativi alla citolisina.

Vedi anche, Metodo non invasivo rileva malattie epatiche allo stadio iniziale.

Sulla base di questa scoperta, riteniamo che il rilevamento del gene della citolisina nelle feci di pazienti con epatite alcolica potrebbe essere un ottimo biomarcatore per la gravità delle malattie del fegato e il rischio di morte”, ha detto Schnabl. “Un giorno potremmo essere in grado di selezionare i pazienti per terapie su misura in base al loro stato di citolisina“.

Successivamente, il team ha trasferito ai topi le feci da persone con citolisina positiva e citolisina negativa con epatite alcolica. I topi con microbiomi intestinali umanizzati positivi alla citolisina hanno sviluppato una malattia epatica più grave indotta dall’alcool e sono sopravvissuti meno dei topi senza citolisina.

Per studiare il potenziale della terapia fagica, i ricercatori hanno isolato dall’acqua di scarico quattro diversi fagi che hanno come target specifico E. faecalis che produce citolisina. Quando hanno trattato i topi con i fagi, i batteri sono stati sradicati e la malattia epatica indotta dall’alcol è stata abolita. I fagi di controllo che colpiscono altri batteri o E. faecalis non citolitici non hanno avuto alcun effetto.

“Questa terapia fagica è stata testata finora solo nei topi e sarà necessaria una sperimentazione clinica per testare la sicurezza di questo approccio e convalidare le nostre scoperte in pazienti con epatite alcolica”, ha detto Schnabl.

La UC San Diego School of Medicine è in prima linea nello sviluppo della terapia dei fagi negli ultimi anni. Nel marzo 2016, Tom Patterson, Ph.D., Professore di psichiatria presso la UC San Diego School of Medicine, è stato il primo negli Stati Uniti a sottoporsi con successo a una terapia dei fagi endovenosa per un’infezione batterica multifarmaco, con l’approvazione di emergenza da parte del US Food and Drug Administration (FDA).

Da allora, altri sette pazienti presso la UC San Diego Health sono stati trattati con i fagi. In tutti i casi, i trattamenti dei fagi sono stati considerati sperimentali e hanno richiesto l’approvazione di emergenza da parte della FDA. Per promuovere ulteriormente questo lavoro, nel giugno 2018 la UC San Diego School of Medicine ha lanciato il Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH), il primo centro di questo tipo in Nord America. Schnabl e co-autori David Pride, MD, Ph.D., Direttore del Clinical Molecular Microbiology Laboratory e dDirettore associato del Microbiology Laboratory presso la UC San Diego School of Medicine, e Ry Young, Ph.D., in Texas A&M Università, sono membri di IPATH.

Fonte, Nature