(Malattia del fegato grasso-Immagine:organoidi delle cellule epatiche del fegato derivati da topi normali (a sinistra) o mutanti (a destra) che mostrano un accumulo intrinseco di lipidi (in verde). Quando i due geni (RNF43 e ZNRF3) sono mutati, le cellule epatiche producono autonomamente livelli più elevati di lipidi che si accumulano anche come grosse goccioline all’interno di ciascuna cellula (rivelato dalla presenza dei loro nuclei in blu e dalla membrana cellulare circostante in bianco). Credito immagine: Belenguer et al. Comunicazioni sulla natura 2022 / MPI-CBG).
Malattia del fegato grasso: perchè si sviluppa nelle persone che seguono una dieta sana?
L’epidemia di obesità in tutto il mondo ha aumentato il rischio di accumulo di grasso nel fegato, preambolo all’infiammazione del fegato e alle malattie del fegato. Eppure, un paradosso ancora intrigante è lo sviluppo del fegato grasso negli individui magri e normopeso e negli individui che seguono una dieta sana.
Gli scienziati sanno che due geni, RNF43 e ZNRF3, sono mutati nei pazienti con cancro al fegato. Tuttavia, il loro ruolo nello sviluppo del cancro al fegato era finora sconosciuto. I ricercatori del Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics di Dresda, in Germania, descrivono ora che una perdita o una mutazione di questi geni provoca un accumulo di lipidi e un’infiammazione nel fegato nei topi non obesi alimentati con una dieta normale.
Queste alterazioni genetiche non solo aumentano l’accumulo di grasso, ma anche il numero di cellule epatiche in proliferazione. Nei pazienti umani, queste alterazioni aumentano anche il rischio di sviluppare NASH e fegato grasso e riducono il tempo di sopravvivenza del paziente. Questi risultati potrebbero facilitare la scoperta di persone a rischio di malattia del fegato grasso e potrebbero promuovere nuovi interventi terapeutici e una migliore gestione della malattia.
Il fegato è il nostro organo metabolico centrale, vitale per la disintossicazione e la digestione. Le malattie croniche del fegato, come la cirrosi, la steatosi epatica non alcolica e la steatoepatite non alcolica (NASH, fegato infiammato) o malattia del fegato grasso, così come il cancro al fegato, sono in aumento in tutto il mondo, con una mortalità combinata di due milioni di persone che muoiono ogni anno. È quindi più importante che mai comprendere le loro cause e i meccanismi molecolari alla base delle malattie del fegato al fine di prevenire, gestire e trattare questi sottogruppi di pazienti in aumento.
Precedenti studi genomici sul cancro hanno identificato RNF43 e ZNRF3, come geni mutati nei pazienti con cancro del colon e del fegato. Tuttavia, il loro ruolo nelle malattie del fegato è stato inesplorato. Il laboratorio di ricerca di Meritxell Huch presso il Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, insieme ai colleghi del Gurdon Institute (Cambridge, UK) e dell’Università di Cambridge, ha ora studiato i meccanismi attraverso i quali le alterazioni di questi due geni possono influenzare l’insorgenza di malattie del fegato come la malattia del fegato garsso.
Per perseguire questo obiettivo, i ricercatori hanno lavorato con i topi come modello animale, dati da individui umani, tessuti umani e colture organoidi del fegato, che sono microstrutture cellulari 3D fatte di epatociti che assomigliano al fegato.
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Germán Belenguer, primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato nel gruppo di Meritxell Huch, spiega: “Con l’organoide siamo stati in grado di far crescere epatociti mutati solo in questi geni, e abbiamo visto che la loro perdita attiva un segnale che regola il metabolismo dei lipidi. Di conseguenza, il metabolismo dei grassi non è più sotto controllo e i lipidi si accumulano nel fegato, che a sua volta porta a un fegato grasso. Un altro risultato del segnale attivato è che gli epatociti si moltiplicano in modo incontrollabile. Entrambi i meccanismi combinati facilitano la progressione verso la steatosi epatica e il cancro”.
Prognosi peggiore per i pazienti con malattia del fegato grasso con geni mutati
Gli scienziati hanno quindi confrontato i risultati degli esperimenti con i dati dei pazienti in un set di dati pubblicamente disponibile dell’International Cancer Genome Consortium. Hanno valutato la prognosi di sopravvivenza quando i due geni sono mutati nei pazienti con cancro al fegato e hanno scoperto che i pazienti con questi geni mutati mostrano una steatosi epatica e hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con cancro al fegato con i due geni non mutati.
“I nostri risultati possono aiutare a identificare gli individui con una mutazione RNF43/ZNRF3 e quindi a rischio di sviluppare un fegato grasso o un cancro al fegato“, afferma Meritxell Huch. Continua: “Con l’allarmante aumento del consumo di grassi e zuccheri in tutto il mondo, riconoscere quegli individui già predisposti a causa di tali mutazioni genetiche potrebbe essere importante per l’intervento terapeutico e la gestione della malattia, soprattutto in stadi molto precoci o anche prima del inizia la malattia. Avremo bisogno di ulteriori studi per caratterizzare ulteriormente i ruoli dei due geni nella steatosi epatica umana, nella NASH e nel cancro del fegato umano e per identificare le terapie che potrebbero aiutare quei pazienti che sono già intrinsecamente predisposti a sviluppare la malattia”.
Fonte: MPG
