L’ esercizio vigoroso e digiuno migliorano l’eliminazione di proteine tossiche secondo un nuovo studio.
La capacità del corpo di adattarsi alle mutevoli condizioni fisiologiche è essenziale per la sopravvivenza. Per fare ciò, ogni cellula deve essere in grado di smaltire proteine danneggiate o non necessarie, un meccanismo di controllo della qualità critico per le prestazioni cellulari e per la salute dell’intero organismo.
Ora, uno studio della Harvard Medical School dimostra che l’esercizio intenso, il digiuno e una serie di ormoni possono attivare il sistema di smaltimento integrato delle proteine delle cellule e migliorare la loro capacità di eliminare proteine difettose, tossiche o non necessarie.
I risultati, pubblicati il 19 febbraio su PNAS, rivelano un meccanismo precedentemente sconosciuto utilizzato dall’organismo per attivare rapidamente il macchinario molecolare responsabile della rimozione della junk-protein, consentendo alle cellule di adeguare il loro contenuto proteico per soddisfare nuove esigenze. Questo meccanismo, secondo lo studio, è innescato dalle fluttuazioni dei livelli ormonali, che segnalano cambiamenti nelle condizioni fisiologiche.
“Le nostre scoperte mostrano che il corpo ha un meccanismo integrato per attivare il meccanismo molecolare responsabile della rimozione delle proteine di scarto che è fondamentale per la capacità delle cellule di adattarsi a nuove condizioni”, ha detto Alfred Goldberg, autore senior dello studio e Professore di biologia cellulare nell’Istituto Blavatnik presso la Harvard Medical School.
Pulizia cellulare in malattie e salute
Malfunzionamenti nelle macchine di smaltimento delle proteine delle cellule possono portare all’accumulo di proteine mal ripiegate, che intasano la cellula, interferiscono con le sue funzioni e, nel tempo, precipitano lo sviluppo di malattie, comprese le condizioni neurodegenerative come la SLA e l’Alzheimer.
Il sistema biochimico più studiato, utilizzato dalle cellule per rimuovere le proteine indesiderate, è la via dell’ubiquitina-proteasoma. Coinvolge l’etichettatura di proteine difettose o non necessarie con molecole di ubiquitina, un processo noto come “bacio della morte”, che contrassegna le proteine per la distruzione all’unità di smaltimento delle proteine della cellula, nota come proteasoma 26S.
La ricerca del laboratorio di Goldberg ha dimostrato che questo meccanismo può essere attivato da agenti farmacologici che aumentano i livelli di una molecola nota come cAMP, un messaggero intracellulare, che a sua volta attiva la proteina enzima chinasi A.
Il precedente lavoro del team ha dimostrato che i farmaci stimolanti cAMP migliorano la distruzione di proteine difettose o tossiche, in particolare le proteine mutanti che possono portare a condizioni neurodegenerative.
Le nuove scoperte, tuttavia, rivelano che questo processo di controllo della qualità è continuamente regolato, indipendentemente dai farmaci, attraverso cambiamenti negli stati fisiologici e corrispondenti cambiamenti negli ormoni.
La ricerca passata, incluso il lavoro del laboratorio di Goldberg, si è concentrata prevalentemente sul controllo della rottura proteica iperattiva, uno stato di eccessiva rimozione proteica che può causare atrofia muscolare nei pazienti oncologici o dare origine a diversi tipi di atrofia muscolare. Infatti, un farmaco inibitore del proteasoma che riduce l’attività delle macchine di smaltimento delle proteine, sviluppato da Goldberg e dal team, è stato ampiamente utilizzato per il trattamento del mieloma multiplo, un tipo comune di tumore del sangue, caratterizzato da accumulo di proteine anormali e sovraccarico di lavoro dei proteasomi.
L’ultimo lavoro del team, al contrario, è focalizzato sullo sviluppo di terapie che fanno esattamente l’opposto: rinvigorire i meccanismi di smaltimento delle proteine della cellula quando sono troppo lenti. Questi nuovi risultati aprono la porta – almeno concettualmente – proprio a tali trattamenti.
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“Riteniamo che i nostri risultati pongano le basi per lo sviluppo di terapie che sfruttano la naturale capacità delle cellule di eliminare le proteine e quindi migliorare la rimozione delle proteine tossiche che causano la malattia“, ha detto il ricercatore capo dello studio Jordan VerPlank, un ricercatore postdottorato in biologia all’Istituto Blavatnik presso la Harvard Medical School.
Tali trattamenti, secondo il team, potrebbero non coinvolgere necessariamente la progettazione di nuove molecole, ma stimolare invece la capacità integrata della cellula per il controllo di qualità.
“La bellezza e la sorpresa di questo studio è che tali nuovi trattamenti possono comportare lo sfaldamento di una via endogena naturale e imbrigliare la capacità preesistente del corpo di eseguire il controllo di qualità“, ha aggiunto il ricercatore.
I nuovi risultati suggeriscono anche la possibilità che l’esercizio fisico e il digiuno possano contribuire a ridurre il rischio di sviluppare condizioni associate all’accumulo di proteine malripiegate, come l’Alzheimer e il Parkinson.
‘Tale possibilità, tuttavia, resta da esplorare nelle ricerche successive‘, ha osservato il team.
Nei loro esperimenti, i ricercatori hanno analizzato gli effetti dell’esercizio sulle cellule ottenute dai muscoli della coscia di quattro volontari umani prima e dopo un vigoroso ciclismo. Dopo l’esercizio, i proteasomi di queste cellule hanno mostrato segni molecolari di una maggiore degradazione delle proteine, tra cui maggiori livelli di cAMP, il trigger chimico che avvia la cascata che porta alla degradazione delle proteine all’interno delle cellule. Gli stessi cambiamenti sono stati osservati nei muscoli di ratti anestetizzati le cui zampe posteriori sono state stimolate a contrarsi ripetutamente.
Il digiuno, anche per brevi periodi, ha prodotto un effetto simile sul meccanismo di rottura delle proteine delle cellule. Il digiuno ha aumentato l’attività proteasoma nei muscoli e nelle cellule del fegato dei topi privati del cibo per 12 ore, l’equivalente di un digiuno notturno.
In altri esperimenti, i ricercatori hanno esposto le cellule epatiche dei topi al glucagone, l’ormone che stimola la produzione di glucosio come combustibile per cellule e tessuti durante i periodi di privazione del cibo o quando i livelli di zucchero nel sangue scendono. I ricercatori hanno osservato che l‘esposizione al glucagone stimolava l’attività del proteasoma e migliorava la capacità delle cellule di distruggere le proteine malripiegate.
L’esposizione all’ormone epinefrina ha prodotto un effetto simile. L’epinefrina, o adrenalina nel linguaggio comune, è responsabile della stimolazione del fegato e dei muscoli per mobilizzare le riserve energetiche per aumentare la frequenza cardiaca e la forza muscolare durante i periodi di stress fisiologico. Le cellule epatiche trattate con epinefrina hanno mostrato marcati aumenti di cAMP, così come l’attività del proteasoma 26S e la degradazione delle proteine. L’esposizione all’epinefrina ha anche potenziato l’attività del proteasoma – un marcatore di degradazione delle proteine - nei cuori dei ratti. Allo stesso modo, quando i ricercatori hanno esposto le cellule renali dei topi alla vasopressina – l’ormone antidiuretico che aiuta il corpo a trattenere l’acqua e previene la disidratazione – hanno osservato anche livelli più elevati di degradazione delle proteine.
Presi insieme, questi risultati dimostrano che il tasso di degradazione delle proteine può aumentare e diminuire rapidamente in una varietà di tessuti in risposta a condizioni mutevoli e che tali cambiamenti sono mediati dalle fluttuazioni dei livelli ormonali. ‘Questa risposta è stata sorprendentemente rapida e di breve durata’, hanno osservato gli scienziati. Ad esempio, gli esperimenti hanno mostrato che l’esposizione all’ormone antidiuretico ha provocato la rottura delle proteine nelle cellule renali entro cinque minuti e si è attenuata ai livelli di pre-esposizione entro un’ora.
I risultati mostrano che un diverso insieme di ormoni che stimolano cAMP messaggero intracellulare sembrano condividere un meccanismo comune che altera la composizione delle cellule. Da tempo è noto che gli ormoni stimolanti cAMP modificano l’espressione genica, ma quest’ultima ricerca rivela che essi svolgono anche un ruolo fondamentale nella “pulizia cellulare” eliminando le proteine che non sono più necessarie.
Una nuova svolta su un concetto classico
Anche la più banale delle attività – mangiare, dormire, fare esercizio fisico – richiede che le cellule del nostro corpo modulino la loro composizione minuto per minuto per far fronte a nuove richieste, tutte nel nome del mantenimento di una corretta funzione cellulare e di evitare danni. La nuova ricerca rivela che alcuni di questi cambiamenti protettivi si verificano nel sistema di smaltimento delle proteine delle nostre cellule, dove le proteine malripiegate o non necessarie vengono rimosse rapidamente e quelle nuove vengono sintetizzate rapidamente.
Le nuove scoperte si basano su osservazioni degli effetti fisiologici degli ormoni prodotti del medico della Harvard Medical School Walter Cannon circa un secolo fa ed elegantemente riportati nel suo libro The Wisdom of the Body (1932). Alcuni dei lavori più importanti di Cannon includono la definizione del meccanismo di azione dell’ormone epinefrina e il suo ruolo nella risposta di lotta o fuga del corpo – un meccanismo di sopravvivenza chiave caratterizzato da una cascata di cambiamenti fisiologici durante i periodi di stress elevato.
L’epinefrina è uno degli ormoni la cui azione sulle macchine di smaltimento delle proteine delle cellule è ora illuminata dagli ultimi lavori di Goldberg. In un colpo di coincidenza simbolica, il laboratorio di Goldberg occupa proprio lo spazio in cui Cannon ha fatto le sue osservazioni storiche sullo stesso ormone cento anni fa.
“Pensiamo che la nostra sia davvero una scoperta neoclassica che si basa su scoperte e osservazioni fatte proprio qui, in questo stesso edificio, quasi un secolo fa”, ha detto Goldberg.