Immagine: la soppressione dell’enzima AMPK e l’attivazione di caspasi-6, un enzima coinvolto nell’apoptosi o nella morte cellulare programmata (in rosso), consente alla steatoepatite non alcolica (NASH) di progredire fino alla morte delle cellule epatiche. Credito: UC San Diego Health Sciences
Circa il 12% degli adulti negli Stati Uniti vive con steatoepatite non alcolica (NASH), una condizione aggressiva che può portare a cirrosi o cancro al fegato.
Dopo aver identificato un percorso molecolare che consente alla NASH di progredire nella morte delle cellule epatiche, i ricercatori della School of Medicine della San Diego dell’Università della California sono stati in grado di arrestare ulteriori danni al fegato nei modelli murini con la NASH.
“Sappiamo che il fegato grasso provoca infiammazione e cicatrici nell’organo e che progredisce in cirrosi, cancro al fegato e insufficienza epatica”, ha affermato l’autore senior dello studio Alan Saltiel, Ph.D., Direttore della UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health . “Ciò che non è mai stato chiaro è il fattore scatenante che consente il passaggio dall’infiammazione cronica alla morte cellulare. Ora vediamo che c’è una progressione lineare nell’insufficienza epatica e abbiamo trovato un modo per fermarla nei topi”.
“Il passaggio”, riportano i ricercatori nell’edizione online di Science del 7 febbraio 2020, “deriva dalla soppressione dell’enzima AMPK, uno dei principali regolatori del dispendio energetico e dall’aumento dell’attività di caspase-6, un enzima coinvolto nell’apoptosi o morte cellulare programmata”.
Quando l’attività di AMPK è bassa, la capacità di una cellula di bruciare calorie diminuisce, con conseguente accumulo di grasso. Il team ha alimentato i topi con una dieta ricca di grassi e ha spento l’AMPK, aspettandosi che le loro condizioni di fegato grasso peggiorassero, ma non è stato così. “Siamo rimasti sorpresi nel vedere che la manipolazione di AMPK non regolava il metabolismo come pensavamo che avrebbe fatto, ma piuttosto sembrava regolare qualcosa in transizione dal fegato grasso alla NASH e dalla NASH alla morte delle cellule epatocellulari“, ha detto Saltiel. “In questo caso, AMPK ha agito come un sensore, tenendo sotto controllo la morte cellulare. Quando l’attività AMPK è stata persa, la morte cellulare è continuata senza controllo. Abbiamo scoperto che AMPK blocca l’attività di caspase-6, quindi quando l’attività AMPK diminuisce, caspase-6 si è scatenato, fungendo da segnale di morte per le cellule del fegato“.
Grazie a questa nuova comprensione dei ruoli di AMPK e caspase-6, il team ha applicato un attivatore AMPK e ridotto l’attività di caspase-6. Mentre questa azione non ha fermato il fegato grasso, ha fermato la progressione dal fegato grasso alla NASH e la successiva morte delle cellule epatiche. Lo stesso risultato si è verificato quando il team ha utilizzato un inibitore di caspase-6.
“Caspase-6 è risultato elevato sia nei modelli di topo che nei campioni di pazienti umani affetti da NASH”, ha affermato Saltiel. “Il nostro studio identifica due possibili obiettivi per frenare ulteriormente il fegato grasso. Sia gli attivatori AMPK che gli inibitori di caspasi-6 hanno impedito il percorso molecolare che porta alla morte prolungata delle cellule epatiche“.
Il team sta ora sviluppando inibitori di caspase-6 per ulteriori test.
Fonte: Science
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