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Diabete di tipo 2: come il microbiota riduce il potenziale ipoglicemizzante della metformina

Immagine:Public Domain.

Un nuovo studio, condotto da Ara Koh e colleghi del Department of Precision Medicine, Samsung Biomedical Research Institute, Samsung Medical Center, School of Medicine, Sungkyunkwan University (SKKU), Suwon 16419, Repubblica di Corea, ha determinato come il microbiota riduce il potenziale ipoglicemizzante della metformina nel diabete di tipo 2.

È noto che le interazioni tra il microbiota intestinale e i farmaci influenzano l’efficacia o gli effetti avversi dei farmaci di uso comune, contribuendo potenzialmente alle risposte individuali ai farmaci. Il microbiota intestinale può alterare le risposte ai farmaci producendo metaboliti microbici bioattivi che possono essere assorbiti nella circolazione e nei tessuti periferici e modificare le vie di segnalazione indotte dal farmaco.

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In questo studio Koh et al. mostrano che l’imidazolo propionato, un metabolita microbico derivato dall’istidina, è elevato nei soggetti con diabete di tipo 2 con glicemia alta nonostante il trattamento con il farmaco antidiabetico metformina. I ricercatori mostrano anche che l’imidazolo propionato interagisce con le vie di segnalazione indotte dalla metformina, riducendo così potenzialmente la risposta ipoglicemizzante alla metformina.

La metformina è attualmente raccomandata come farmaco orale di prima linea per gestire i livelli di glucosio nei soggetti con diabete di tipo 2. Tuttavia, ci sono grandi variazioni interindividuali nelle risposte a questa farmacoterapia. Sebbene la metformina sia stata utilizzata nella pratica clinica da oltre 60 anni, il suo meccanismo d’azione non è ancora completamente compreso. Sono stati proposti molteplici meccanismi, ma si ritiene che i percorsi dipendenti dalla proteina chinasi attivata da 5′-AMP (AMPK) giochino un ruolo chiave.

Le interazioni bidirezionali tra il microbiota intestinale e i farmaci hanno attirato l’attenzione negli ultimi anni grazie al loro potenziale di spiegare le variazioni individuali nelle risposte ai farmaci oltre i polimorfismi genetici. Il microbiota intestinale può metabolizzare direttamente i farmaci, il che influisce sulla loro efficacia e / o biodisponibilità.

Vedi anche:Esplorare i meccanismi molecolari della metformina

Uno studio recente ha dimostrato che la metformina agisce direttamente sui batteri intestinali per promuovere la produzione di agmatina e quindi aumenta il metabolismo dei lipidi e la durata della vita negli organismi modello. Tuttavia, non è stata dimostrata l’esistenza di metaboliti microbici che alterano l’azione della metformina.
Spiegano i ricercatori:
“Abbiamo precedentemente segnalato che il metabolita microbico imidazolo propionato, che è elevato nei soggetti con diabete di tipo 2, può compromettere la tolleranza al glucosio. In questo studio, abbiamo cercato di determinare se l’imidazolo propionato potesse anche contribuire alle variazioni interindividuali in risposta alla metformina e di identificare potenziali interazioni tra imidazolo propionato e vie note di segnalazione della metformina”.

I livelli di imidazolo propionato sono più alti nei soggetti trattati con metformina con diabete di tipo 2 e glicemia alta

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Per indagare se l’imidazolo propionato è potenzialmente associato all’esito clinico del trattamento con metformina, i ricercatori hanno cercato di capire se i livelli circolanti di imidazolo propionato differiscono in base al livello glicemico nei soggetti con diabete di tipo 2 che stavano assumendo metformina. Hanno scoperto che i livelli medi di imidazolo propionato erano più alti nei soggetti trattati con metformina con glicemia alta. Al contrario, i livelli medi di urocanato, il precursore dell’imidazolo propionato, erano simili in entrambi i gruppi. Anche il tempo medio dalla diagnosi con diabete di tipo 2 è stato simile in entrambi i gruppi. Questi risultati sono coerenti con un potenziale contributo negativo dell’imidazolo propionato all’azione della metformina nell’uomo, ma per confermare questa ipotesi sono necessari ulteriori studi prospettici in coorti più ampie.

I ricercatori hanno dimostrato che il trattamento acuto con imidazolo propionato era sufficiente a compromettere la tolleranza al glucosio nei topi selvatici allevati con una dieta chow sia in assenza di metformina, anche se in misura minore rispetto a quanto osservato in precedenza dopo 3 giorni di trattamento con imidazolo propionato, che in presenza di metformina.  I ricercatori hanno anche dimostrato che la metformina promuove gli aumenti indotti dal glucosio nei livelli di insulina nei topi che seguono una dieta chow, supportando un ruolo recentemente riportato della metformina nella secrezione di insulina; tuttavia, questa risposta alla metformina non è stata influenzata dall’imidazolo propionato. Pertanto, gli effetti dell’imidazolo propionato sulla risposta alla metformina non sono probabilmente mediati da un effetto sulla secrezione di insulina. In uno studio precedente i ricercatori hano dimostrato che 3 o 14 giorni di trattamento con imidazolo propionato non hanno influenzato i livelli di insulina, ma che l’imidazolo propionato altera la segnalazione dell’insulina inibendo l’IRS.
I ricercatori hanno indagato se l’imidazolo propionato previene gli effetti ipoglicemizzanti della metformina nei modelli di diabete. Nei topi alimentati con una dieta occidentale (cioè ad alto contenuto di grassi e saccarosio) per indurre insulino-resistenza, hanno dimostrato che il trattamento acuto con imidazolo propionato non ha influenzato in modo significativo i livelli di glucosio a digiuno, ma ha invertito la riduzione indotta da metformina nei livelli di glucosio a digiuno. L’imidazolo propionato ha anche ridotto la tolleranza al glucosio nei topi trattati con metformina e alimentati con una dieta occidentale e nei topi diabetici trattati con metformina.
Spiegano gli autori:
“Presi insieme, questi risultati indicano che gli effetti della metformina sul controllo del glucosio in modelli murini insulino-sensibili, resistenti all’insulina e diabetici non sono osservati in presenza di imidazolo propionato. Va notato che in questo studio abbiamo analizzato gli effetti acuti (cioè, abbiamo somministrato un’iniezione intraperitoneale di imidazolo propionato 1 ora prima della somministrazione orale di metformina) per evitare l’impatto dei cambiamenti della composizione microbica indotta da metformina e per ridurre al minimo gli effetti dell’imidazolo propionato di per sé sui livelli di glucosio nel sangue. Sono necessari ulteriori studi su modelli murini per determinare gli effetti cronici dell’imidazolo propionato sull’azione della metformina.

 

 

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