Esplorare i meccanismi molecolari della metformina

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A soli pochi centesimi per dose, la metformina è un farmaco antidiabetico di tipo 2 con radici lontane nella medicina popolare medievale e una potente capacità di ridurre il peso corporeo, la massa grassa, il glucosio circolante e prevenire del tutto il disturbo nelle persone ad alto rischio.

Una nuova ricerca sul farmaco per il diabete di tipo 2, più ampiamente prescritto al mondo, arriva mentre l’epidemia globale di obesità continua senza sosta. L’obesità è il principale fattore di rischio per il diabete di tipo 2, un disturbo metabolico.

Mentre gli scienziati hanno scoperto che oltre il 60 percento della capacità della metformina di controllare il diabete di tipo 2 deriva dalla riduzione del peso corporeo che induce, non sono ampiamente compresi i principali meccanismi molecolari alla base del modo in cui svolge il suo lavoro.

Nel Regno Unito, il Dott. Stephen O’Rahilly e colleghi dell’Università di Cambridge, hanno affrontato una serie di studi sulla metformina nell’uomo e negli animali da laboratorio. Il team ha dimostrato in che modo il farmaco provoca la perdita di peso, anche tra i cardiopatici che non hanno il diabete.

Anche altri scienziati stanno salutando la metformina come un farmaco miracoloso non solo per il suo effetto sul diabete di tipo 2, ma per la sua crescente importanza nella ricerca sul cancro e la potenziale influenza nei polmoni di coloro a cui è stata diagnosticata la tubercolosi.

“La metformina è stata inizialmente utilizzata come farmaco per ridurre il glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2”, ha detto a O’Rahilly, Professore di biochimica e medicina clinica. “In questi pazienti, la perdita di peso può essere piuttosto modesta, probabilmente perché quando riduci il glucosio nel diabete di tipo 2, interrompi la perdita di calorie nelle urine sotto forma di zucchero e questo agisce contro gli effetti di riduzione del peso. Fu solo quando furono intrapresi studi a lungo termine su partecipanti non diabetici che divenne chiaro che le persone che avevano effettivamente seguito una buona osservanza del trattamento con la metformina, avevano perso in media circa il 6 percento del loro peso corporeo e potevano conservare il peso  raggiunto, per anni”, ha aggiunto O ‘Rahilly, Direttore del Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science-Metabolic Research Laboratories.

Riferendo i risultati dello studio sulla rivista Nature, O’Rahilly e il suo team hanno spiegato la relazione tra metformina e una proteina chiave in circolazione, una molecola nota come GDF15 o fattore di crescita e differenziazione 15. La proteina è un membro della superfamiglia TGF-β, un vasto gruppo di proteine ​​regolatrici delle cellule.

GDF15 svolge una vasta gamma di attività biologiche e si trova in una varietà di tessuti, regolando l’apoptosi e la riparazione cellulare.

A quanto pare, GDF15 svolge un ruolo importante in presenza di metformina nel controllo del diabete di tipo 2.

La relazione reciproca ora è stata completamente chiarita da O’Rahilly e dal suo team, e per la prima volta, i ricercatori hanno scoperto i meccanismi molecolari alla base della perdita di peso che si verifica tra i pazienti trattati con il farmaco.

Il team ha scoperto che la metformina lavora con GDF15 e da sola per indurre la perdita di peso e mantenere l’equilibrio energetico.

I nostri dati suggeriscono che la maggior parte, se non tutti, degli effetti di perdita di peso della metformina richiedono GDF15. Tuttavia, la metformina continua ad avere effetti nel ridurre il glucosio e l’insulina che sono indipendenti dalla perdita di peso e indipendenti da GDF15“, spiega Rahilly.

Vedi anche, La Metformina, farmaco per il diabete favorisce un sano invecchiamento

I ricercatori hanno scoperto che il trattamento con metformina aumenta notevolmente i livelli di GDF15 in tutte le persone che assumono regolarmente il farmaco.

Ha descritto la metformina come il farmaco per il diabete più ampiamente prescritto al mondo. Conosciuto genericamente come metformina, il farmaco è venduto con il marchio Glucophage. Sessanta compresse costano circa $ 4 negli Stati Uniti.

Approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel 1995, la metformina era stata ampiamente prescritta per decenni in Europa prima che gli fosse finalmente dato il via libera in un paese con oltre 30 milioni di diabetici di tipo 2. Gli Stati Uniti hanno inoltre 84,1 milioni di persone con pre-diabete, una condizione che può portare alla malattia in piena regola.

Tra i farmaci, la metformina ha un passato lungo e storico. Il composto destinato a diventare metformina fu isolato per la prima volta durante il Medioevo dal lillà francese, una pianta scientificamente conosciuta come Galega officinalis. Fiori e foglie macinati venivano somministrati dai guaritori a pazienti che soffrivano di minzione costante, segno distintivo di un disturbo che in seguito sarebbe diventato noto come diabete. Il principio attivo del lillà francese, una pianta chiamata anche ruta di capra, è stato identificato centinaia di anni dopo come galegine, che innesca una notevole riduzione della glicemia.

Negli anni ’50, gli scienziati sono stati in grado di sfruttare gli usi della medicina popolare e sviluppare il farmaco che divenne metformina. Negli ultimi anni, studi in vitro del Dr. Lloyd Trotman presso il Cold Spring Harbor Laboratory di New York hanno dimostrato che la metformina è efficace contro le cellule tumorali della prostata. E a novembre, gli scienziati del Messico hanno scoperto che la metformina promuove la distruzione dei batteri del Mycobacterium tuberculosis nei polmoni. Il farmaco migliora l’attività dei peptidi antimicrobici noti come β-defensine. I peptidi sono comuni nel tessuto epiteliale polmonare e sono attivi contro i batteri Gram negativi e Gram positivi.

O’Rahilly e colleghi, nel frattempo, hanno descritto i benefici della metformina sia negli studi clinici sull’uomo che negli esperimenti su modelli animali. In entrambi i tipi di indagini, la metformina ha influenzato la perdita di peso e l’attività di GDF15.

Ad esempio, in uno degli studi clinici sull’uomo citati nel documento pubblicato su Nature, il team ha misurato il GDF15 circolante e ha scoperto che dopo due settimane di trattamento con la metformina, si è verificato un aumento di circa 2,5 volte del GDF15 circolante. Per determinare se l’aumento è stato sostenuto, i livelli di proteine ​​sono stati misurati a 6, 12 e 18 mesi. I pazienti che hanno assunto metformina hanno perso circa il 3,5% del loro peso corporeo. In un altro studio, i pazienti hanno perso ancora di più.

Nei topi wild-type, anche la metformina orale ha aumentato GDF15 circolante. Inoltre, i livelli proteici sono aumentati nell’intestino e nei reni. La metformina ha impedito l’aumento di peso in risposta a una dieta ricca di grassi negli animali, ma non nei topi privi di GDF15 o della proteina del recettore, GFRAL. Il team ha scoperto che la metformina ha avuto effetti sia sull’assunzione di energia che sul dispendio energetico che hanno comunque richiesto GDF15.

O’Rahilly ha affermato che la ricerca è stata riprodotta da altri team assicurando a lui e ai suoi colleghi che la metformina riduce il peso corporeo.

“I risultati chiave del nostro lavoro sono già stati replicati in modo indipendente da Greg Steinberg alla McMaster University. Stiamo davvero intraprendendo ulteriori studi per esplorare esattamente da dove proviene GDF15 e come è regolato”, ha dichiarato O’Rahilly.

Fonte, Nature