Crohn-immagine: riassunto grafico. Fonte: Cell Reports (2026)
Perché l’infiammazione persiste nel morbo di Crohn e nella colite ulcerosa, anche quando il corpo cerca di tenerla sotto controllo? I ricercatori di Kiel e degli Stati Uniti hanno identificato un meccanismo che offre una risposta sorprendente: l’infiammazione stessa interrompe una via metabolica chiave necessaria per fornire energia alla mucosa intestinale.
I risultati provengono da tre studi strettamente correlati, condotti da un team di ricerca tedesco-statunitense che coinvolge il Cluster di Eccellenza “Medicina di Precisione nell’Infiammazione Cronica” (PMI) dell’Università di Kiel. Nel loro insieme, gli studi rivelano come l’infiammazione cronica interferisca con la produzione di una molecola fondamentale nel metabolismo energetico cellulare, come l’organismo reagisca alla conseguente carenza e come queste scoperte possano indicare nuove strategie terapeutiche.
La ricerca è iniziata durante un periodo di studio della Dr.ssa Lina Wehkamp presso il Penn State College of Medicine. Insieme a colleghi di Kiel e degli Stati Uniti, si è prefissata l’obiettivo di rispondere a una domanda fondamentale: “perché l’intestino infiammato non riesce a ripristinare il suo apporto energetico?”.
Quando l’intestino è a corto di energia
Al centro della ricerca c’è il adeninnicotinamidea dinucleotide, o NAD⁺, una molecola essenziale per praticamente ogni cellula del corpo. Il NAD⁺ svolge un ruolo centrale nel metabolismo energetico e aiuta le cellule a riparare i danni e a rinnovare i tessuti. La mucosa intestinale dipende in modo particolare da un apporto costante: è uno dei tessuti del corpo che si rinnova più rapidamente e deve rigenerarsi continuamente, soprattutto durante i periodi di infiammazione. Nell’infiammazione intestinale cronica, tuttavia, questo processo sembra essere compromesso.
“Durante l’infiammazione, il corpo sta effettivamente cercando di riparare la mucosa intestinale danneggiata, e questo richiede grandi quantità di energia”, afferma la Dr.ssa Lina Wehkamp, prima autrice dello studio e ricercatrice clinica presso il Dipartimento di Medicina Interna I dell’Ospedale Universitario Schleswig-Holstein (UKSH) di Kiel e l’Istituto di Biologia Molecolare Clinica dell’Università di Kiel. “Invece, la produzione di questa molecola metabolica essenziale si blocca in una fase critica”.
Uno dei modi in cui il corpo produce normalmente NAD⁺ è a partire dall’amminoacido triptofano. Nel loro nuovo studio, i ricercatori dimostrano che questa via metabolica viene bloccata durante un’infiammazione intestinale attiva. Al centro del problema si trova un enzima chiamato chinolinato fosforibosiltransferasi, o QPRT, che catalizza una delle fasi finali della sintesi di NAD⁺.
Durante la fase infiammatoria attiva, la produzione di QPRT si riduce. Di conseguenza, si accumula un metabolita intermedio chiamato acido chinolinico (QA), mentre la produzione di NAD⁺ attraverso questa via metabolica diminuisce. La mucosa intestinale si trova quindi ad affrontare un collo di bottiglia metabolico.
“Quello che osserviamo è un meccanismo per cui l’infiammazione stessa impedisce al metabolismo cellulare di tornare in equilibrio”, afferma il Professor Konrad Aden dell’Istituto di Biologia Molecolare Clinica dell’Università di Kiel e del Dipartimento di Medicina Interna I dell’UKSH, uno degli autori senior dello studio. “In questo modo, l’infiammazione stessa potrebbe rendere più difficile la rigenerazione della mucosa intestinale“.
I ricercatori hanno confermato questa correlazione in diverse coorti indipendenti di pazienti, nonché in modelli sperimentali. La ricerca è stata pubblicata sul Journal of Crohn’s and Colitis.
Il corpo cerca un’altra via
La scoperta solleva un’altra domanda: cosa succede quando una via metabolica così importante viene bloccata? In un secondo studio, pubblicato su Cell Reports a metà agosto, il team ha utilizzato il tracciamento con isotopi stabili per seguire i precursori del NAD⁺ attraverso il metabolismo cellulare. Ha scoperto che l’organismo reagisce alla carenza di NAD⁺ ricorrendo sempre più a vie alternative per reintegrarlo.
“L’organismo non si limita ad accettare il deficit energetico”, afferma il Professor Philip Rosenstiel, Direttore dell’Istituto di Biologia Molecolare Clinica dell’Università di Kiel. “Osserviamo un ampio adattamento metabolico. L’organismo riorganizza il proprio metabolismo per compensare, almeno in parte, ciò che è andato perduto“. La nicotinamide (NAM), una forma di vitamina B3, sembra un ruolo particolarmente importante in questa risposta. Gli esperimenti dimostrano che, in condizioni infiammatorie, le cellule possono utilizzare la nicotinamide in modo particolarmente efficiente per produrre NAD⁺.
Una possibile via verso nuove terapie
Questi risultati potrebbero avere implicazioni dirette per lo sviluppo di nuove terapie. Poiché la nicotinamide è in grado di aggirare la sezione bloccata del percorso metabolico, lo studio fornisce una base meccanicistica per lo studio clinico ORNATUS in corso, che sta valutando la somministrazione locale di nicotinamide come approccio terapeutico nella colite ulcerosa.
“Ora non solo comprendiamo perché la produzione di NAD⁺ si interrompe nell’intestino infiammato”, afferma Wehkamp, ”ma anche quali vie alternative il corpo utilizza per compensare. Questo ci fornisce punti di partenza concreti per sviluppare nuovi approcci terapeutici”.
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Infiammazione, metabolismo e microbioma sono interconnessi
In un successivo terzo studio sperimentale, i ricercatori hanno trovato le prime prove che anche il microbiota intestinale potrebbe far parte di questa rete metabolica. I risultati suggeriscono che i batteri intestinali possono influenzare il modo in cui il triptofano viene metabolizzato e l’efficienza con cui può essere prodotto il NAD⁺.
Lo studio è stato pubblicato sull’International Journal of Tryptophan Research.
“Le malattie infiammatorie croniche intestinali non sono semplicemente disturbi del sistema immunitario“, afferma il Professor Stefan Schreiber, portavoce del Cluster of Excellence PMI e Direttore del Dipartimento di Medicina Interna I dell’Ospedale Universitario dello Schleswig-Holstein. “I nostri risultati dimostrano che anche i processi metabolici svolgono un ruolo centrale. Solo comprendendo questi diversi livelli in modo integrato saremo in grado di sviluppare nuove terapie di precisione“.
Nel loro insieme, gli studi suggeriscono una visione più ampia delle malattie infiammatorie croniche intestinali: l’infiammazione persistente potrebbe essere causata non solo da risposte immunitarie anomale, ma anche dall’incapacità del tessuto infiammato di mantenere il metabolismo necessario alla riparazione. Se si riuscisse a superare questo collo di bottiglia metabolico, si potrebbero aprire nuove strade per favorire la rigenerazione del rivestimento intestinale e, in definitiva, ottenere un controllo più duraturo dell’infiammazione.