Il dolore cronico porta spesso alla depressione, che aumenta la sofferenza ed è clinicamente difficile da trattare. Ora, per la prima volta, i ricercatori hanno scoperto il meccanismo sottostante che guida quei sistemi depressivi, secondo uno studio pubblicato su The Journal of Clinical Investigation.
“Il meccanismo agisce per causare ipersensibilità in una parte del cervello chiamata corteccia cingolata anteriore o ACC e la conoscenza di questo meccanismo identifica un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della depressione indotta da dolore cronico“, afferma Lingyong Li, Ph.D., e Kimberley Tolias, Ph.D., co-leader della ricerca.
“Il dolore cronico è un problema di salute importante e insoddisfatto che influisce sulla qualità della vita”, ha affermato Li, Professore associato presso l’Università dell’Alabama/Dipartimento di anestesiologia e medicina perioperatoria di Birmingham. “Sfortunatamente, i pazienti che soffrono di dolore cronico hanno opzioni di trattamento efficaci limitate”.
La ricerca si è concentrata su una proteina chiamata Tiam1, che modula l’attività di altre proteine che aiutano a costruire o smontare i citoscheletri delle cellule. In particolare, i gruppi di ricerca di Li e Tolias, professore al Baylor College of Medicine, Houston, Texas, hanno scoperto che il dolore cronico in un modello di topo porta a un Tiam1 attivato nei neuroni piramidali ACC , con conseguente aumento del numero di spine sui dendriti dei neuroni. I dendriti sono appendici simili ad alberi attaccate al corpo di un neurone che ricevono comunicazioni da altri neuroni.
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Questa maggiore densità della colonna vertebrale ha aumentato il numero di connessioni e la forza di tali connessioni tra i neuroni, un cambiamento noto come plasticità sinaptica. Tali aumenti hanno causato ipersensibilità e sono stati associati a depressione nel modello murino. L’inversione del numero e della forza delle connessioni nel modello, utilizzando un antagonista di Tiam1, ha sollevato i topi dalla depressione e ha ridotto l’ipersensibilità dei neuroni.
L’ACC era già noto come centro critico per i sintomi depressivi concomitanti nel cervello. Per studiare il meccanismo di questi sintomi, il team guidato da Li e Tolias ha prima dimostrato che Tiam1 nell’ACC era attivato in due modelli murini di dolore cronico con comportamenti depressivi o simili all’ansia, rispetto ai controlli.
Per dimostrare che Tiam1 nell’ACC modula i comportamenti depressivi indotti dal dolore cronico, i ricercatori hanno utilizzato forbici molecolari per eliminare Tiam1 dai neuroni eccitatori del cervello anteriore dei topi. Questi topi erano vitali e fertili e non mostravano alterazioni grossolane e mostravano ancora ipersensibilità al dolore cronico. Sorprendentemente, tuttavia, questi topi knockout condizionali Tiam1 non hanno mostrato comportamenti depressivi o simili all’ansia in cinque diversi test che misurano la depressione o l’ansia.
Quando i ricercatori hanno eliminato specificamente Tiam1 dai neuroni ACC, hanno trovato gli stessi risultati della più ampia delezione del proencefalo. Pertanto, Tiam1 espresso nei neuroni ACC sembra mediare in modo specifico i comportamenti depressivi indotti dal dolore cronico.
Altri studi hanno stabilito che una causa alla base della depressione e dei disturbi d’ansia indotti dallo stress è l’alterazione delle connessioni sinaptiche nelle regioni del cervello coinvolte nella regolazione dell’umore, tra cui la corteccia prefrontale, l’ippocampo e l’amigdala. Li e Tolias hanno riscontrato cambiamenti simili nei neuroni dendritici nell’ACC per il comportamento depressivo indotto dal dolore cronico: hanno visto un aumento significativo della densità dendritica della colonna vertebrale e segni di aumento della costruzione del citoscheletro. Ciò è stato accompagnato da un aumento delle proteine del recettore NMDA e da una maggiore ampiezza delle correnti NMDA nei neuroni ACC, entrambi associati all’iperattività.
Questi cambiamenti disadattivi non sono stati osservati nei topi knockout per Tiam1.
I ricercatori hanno inoltre dimostrato che l’inibizione della segnalazione Tiam1 con un noto inibitore ha alleviato i comportamenti depressivi indotti dal dolore cronico, senza ridurre l’ipersensibilità al dolore cronico stesso. L’inibizione ha anche normalizzato la densità dendritica della colonna vertebrale, la costruzione del citoscheletro, i livelli di proteina del recettore NMDA e le ampiezze della corrente NMDA.
La ketamina è un farmaco noto per produrre effetti antidepressivi rapidi e prolungati nella depressione indotta da dolore cronico, senza diminuire l’ipersensibilità sensoriale. Tuttavia, il suo meccanismo non è completamente compreso. Li, Tolias e colleghi hanno dimostrato che gli effetti prolungati di tipo antidepressivo della ketamina nel dolore cronico sono mediati, almeno in parte, dal blocco della ketamina della plasticità sinaptica disadattativa dipendente da Tiam1 nei neuroni ACC del topo.
“Il nostro lavoro dimostra il ruolo fondamentale che Tiam1 svolge nella fisiopatologia della disregolazione dell’umore indotta dal dolore cronico e gli effetti prolungati di tipo antidepressivo della ketamina, rivelandola come un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento dei disturbi dell’umore in comorbidità nel dolore cronico“, ha affermato Li. .
