I ricercatori dell’ Istituto di Allergologia ed Immunologia di La Jolla, in collaborazione con i colleghi dell’University of California a San Diego, hanno identificato un nuovo bersaglio farmacologico per il trattamento dell’artrite reumatoide che si concentra sulle cellule che sono direttamente responsabili del danno alla cartilagine delle articolazioni colpite.
I risultati dello studio, pubblicati su Science Traslational Medicine, potrebbero portare allo sviluppo di una nuova classe di farmaci che impediscono in modo specifico il danno articolare e offrono sollievo ai pazienti che non rispondono ai regimi di trattamento disponibili.
Attualmente i trattamenti per l’artrite reumatoide si concentrano sull’intercettazione dell’attacco del sistema immunitario al rivestimento delle articolazioni colpite, per alleviare i sintomi debilitanti, ridurre l’infiammazione e rallentare la progressione della malattia.
” Purtroppo, per il 40% dei pazienti le terapie immunitarie mirate non sono sufficienti per ottenere la remissione”, dice l’autore principale dello studio Nunzio Bottini, MD Ph.D., professore associato presso La Jolla Institute e professore associato di Medicina presso l’Università della California, San Diego. ” Aggiungere ad esse un farmaco che agisce su un bersaglio diverso senza aumentare la soppressione immunitaria, potrebbe essere molto utile.”
L’artrite reumatoide, una malattia autoimmune che porta a rigidità delle articolazioni, articolazioni deformi e dolori spesso invalidanti, è causata dall’attacco del sistema immunitario al tessuto del corpo e porta a cronica e dolorosa infiammazione delle articolazioni colpite. I processi infiammatori attivano anche sinoviociti fibroblasti-like (FLS), cellule specializzate che rivestono l’interno dei giunti che forniscono lubrificazione e riparazione delle lesioni articolari. Una volta mobilitati, però,gli FLS già quiescenti, invadono la cartilagine circostante e secernono enzimi che la degradano. Inoltre, essi innescano la distruzione ossea.
“Anche se l’ infiammazione è completamente sotto controllo con l’aiuto delle attuali terapie che sono eccellenti, i danni alla struttura scheletrica non vengono necessariamente arrestati nel lungo termine, perché i sinoviociti continuano a causare questi danni”, spiega Bottini. “E anche se sinoviociti sono considerati i principali effettori del danno cartilagineo nell’artrite reumatoide non c’è alcuna terapia diretta contro di loro”.
Il comportamento di FLS è governato da cascate di segnalazione intracellulare, che si basano sulla presenza (o l’assenza) di piccoli gruppi fosfato per trasmettere segnali attraverso la cellula. Questi gruppi fosfato sono attaccati alle proteine da enzimi noti come chinasi, mentre le fosfatasi agiscono come i loro omologhi per rimuoverli. Modifica dello stato di fosforilazione di una molecola di segnalazione provoca modifiche specifiche dello stato di attivazione della molecola.
Quando il ricercatore e primo autore postdottorato, Karen M. Doody, Ph.D., ha ottenuto campioni schermati da pazienti con artrite reumatoide per l’espressione di fosfatasi, ha scoperto che un enzima noto come RPTPσ, abbreviazione di proteina recettore tirosin fosfatasi sigma, è altamente espresso sulla superficie di FLS.
Normalmente, RPTPσ risiede tranquillamente sulla superficie dei sinoviociti. Esso è conservato inattivo attraverso la sua interazione con i proteoglicani. Liberato dalla morsa dei proteoglicani ‘, RPTPσ scatta in azione e indebolisce la capacità dei sinoviociti artritici di invadere in modo aggressivo la cartilagine dell’articolazione. “RPTPσ agisce come un segnale inibitorio che viene precodificato sulla superficie di queste cellule”, spiega Doody, il cui obiettivo era quello di trarre vantaggio da questo freno naturale.
Come risultato, le cellule dei sinoviociti sono diventate meno invasive e hanno perso la loro tendenza a invadere la cartilagine. Quando RPTPσ è stato somministrato ad un modello preclinico di artrite, il richiamo fosfatasi ha migliorato i sintomi della loro malattia. “Essere in grado di attivare l’attività di RPTPσ ci offre uno strumento specifico con il quale regolare la migrazione e l’aggressività dei sinoviociti nell’artrite reumatoide” dice il ricercatore.
“L’aspetto unico di questo approccio è la sua capacità di migliorare i sintomi e ridurre il danno articolare e potenzialmente evitare eventuali effetti negativi sulla normale risposta immunitaria e suscettibilità alle infezioni “, aggiunge il co-autore Gary S. Firestein, MD, decano e socio vice cancelliere di Medicina traslazionale e direttore de Research Institute presso la UCSD.
Attualmente, Doody sta testando in modelli preclinici se la combinazione di questo agente con altri, noti trattamenti per l’artrite reumatoide, offre risultati più efficaci. Spiega Bottini: “L’obiettivo finale è quello di utilizzare farmaci biologici che colpiscono i sinoviociti in combinazione con trattamenti che sopprimono il sistema immunitario, come il methotrexate o anti-TNF, per affrontare tutti e tre gli aspetti dell’ artrite reumatoide: articolazioni gonfie a causa di un’infiammazione, danno alla cartilagine e danno osseo”.
Fonte:
- Karen M. Doody, Stephanie M. Stanford, Cristiano Sacchetti, Mattias N. D. Svensson, Charlotte H. Coles, Nikolaos Mitakidis, William B. Kiosses, Beatrix Bartok, Camille Fos, Esther Cory, Robert L. Sah, Ru Liu-Bryan, David L. Boyle, Heather A. Arnett, Tomas Mustelin, Maripat Corr, Jeffrey D. Esko, Michel L. Tremblay, Gary S. Firestein, A. Radu Aricescu, and Nunzio Bottini. Targeting phosphatase-dependent proteoglycan switch for rheumatoid arthritis therapy. Science Translational Medicine, May 2015 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa4616
