Artrite reumatoide-Immagine Credit Public Domain-
Un team guidato da ingegneri dell’Università della California di San Diego ha sviluppato un sistema polimerico biodegradabile per trattare l’artrite reumatoide, una malattia autoimmune e infiammatoria, lavorando di concerto con il potere del sistema immunitario umano.
La ricerca si basa sul crescente interesse clinico nella modulazione del sistema immunitario per il trattamento di tumori e malattie autoimmuni, nonché sul precedente lavoro con l’acido trans retinoico (ATRA), che viene prodotto naturalmente nel corpo e aiuta le cellule a crescere e svilupparsi. Affrontando queste sfide dal punto di vista di un laboratorio di ingegneria dei biomateriali, il team aggiunge due innovazioni chiave ai metodi precedenti: rilascio locale e sfruttamento del microambiente articolare per un’efficacia prolungata.
Con questo metodo, l’ATRA incapsulato viene iniettato direttamente in un’articolazione affetta da artrite reumatoide, dove rimane attivo per almeno alcune settimane. Durante quel periodo, l’acido trans retinoico ATRA trasforma le cellule che causano la malattia in cellule che bloccano la malattia, note come cellule T regolatorie, che possono curare o prevenire la malattia in altre parti del corpo.
“Essenzialmente, il nostro sistema trasforma il sito della malattia in una fabbrica che produce cellule T regolatorie”, ha affermato David A. McBride, uno studente laureato in ingegneria chimica presso l’UC San Diego sotto la supervisione del Professore di nanoingegneria Nisarg Shah. “Utilizza un biomateriale biodegradabile per facilitare il rilascio temporizzato di ATRA, che riprogramma le cellule T in modo che possano curare le malattie“.
La ricerca è stata pubblicata su Advanced Science. McBride è un coautore dell’articolo.
“Questa è una linea di ricerca molto promettente che utilizza la più recente e più grande tecnologia dell’immunoingegneria per combattere l’artrite“, ha affermato Iannis Adamopoulous, Professore associato di medicina presso il Beth Israel Deaconess Medical Center di Harvard, Dipartimento di Medicina, Divisione di Reumatologia.
Cos’è l’ATRA?
ATRA è una piccola molecola attualmente approvata dalla FDA per il trattamento della leucemia promielocitica acuta (APML). La ricerca degli ultimi due decenni ha suggerito che è anche promettente nel trattamento dell’artrite autoimmune e nell’alleviare l’infiammazione. Tuttavia, tale metodo si basa sull’ATRA che viaggia liberamente in tutto il corpo, il che può causare immunosoppressione e tossicità fuori bersaglio potenzialmente significativa, insieme ad altri effetti collaterali indesiderati.
“Il lavoro precedente ha stabilito che l’ATRA ha un potenziale nel trattamento dell’artrite autoimmune, ma la via di somministrazione ha precluso al lavoro di essere rilevante per la traduzione clinica“, ha affermato McBride.
Quando l’ATRA viene incapsulato utilizzando materiali biodegradabili, può essere iniettato direttamente nelle articolazioni a concentrazioni terapeutiche ma, poiché si diffonde fuori dall’articolazione, entra in circolo a concentrazioni molto più basse, riducendo al minimo o prevenendo effetti indesiderati. Senza il rilascio controllato offerto dall’incapsulamento del biomateriale, i pazienti richiederebbero più iniezioni al giorno per ottenere gli stessi effetti, il che sarebbe poco pratico nella maggior parte dei casi.
Come funziona
Quando il sistema immunitario umano funziona correttamente, le cellule T helper pattugliano il corpo alla ricerca di agenti patogeni che causano malattie. Quando viene rilevato un agente patogeno, una cellula T helper può reclutare altre cellule per combatterlo.
Molte malattie autoimmuni derivano da casi di “identità errata”, in cui queste cellule attaccano un bersaglio di pericolo percepito che è in realtà una parte delle cellule normalmente funzionanti nel corpo. La successiva proliferazione di tali cellule T patogene, che McBride chiama “mele marce”, può derivare da una combinazione di fattori genetici e ambientali e provocare il caos nel corpo quando convocano grandi squadre di cellule immunitarie per inutili situazioni di stallo.
Ad esempio, “nel diabete di tipo 1, hai mele marce che richiedono rinforzi contro il tuo pancreas“, ha detto McBride. “Nella sclerosi multipla, il sistema immunitario è contro i tuoi neuroni. Nell’artrite reumatoide, è contro le tue articolazioni. Quindi, il tuo sistema immunitario le riconosce come qualcosa da attaccare, e va a reclutare un gruppo di cellule immunitarie aggiuntive in questi luoghi e combatte una guerra finché tutti gli agenti patogeni non saranno spariti. Solo che, in questo caso, non si tratta di attaccare agenti patogeni, ma parti sane del corpo”.
Molti approcci attuali bloccano i segnali chimici che le cellule immunitarie usano per comunicare, impedendo efficacemente alle cellule T patogene di richiamare rinforzi senza eliminare le “mele marce”. L’ATRA rilasciato nel tempo li riprogramma per agire come cellule T regolatrici, o “mele buone”. Queste cellule hanno ancora la capacità di riconoscere e attivarsi nelle articolazioni, ma invece di richiamare ulteriori cellule immunitarie, aiutano a risolvere l’infiammazione. In aree come le articolazioni, che non sono consigliate per iniezioni ripetute, la formulazione a rilascio prolungato consente un’esposizione terapeutica sufficiente per capovolgere l’equilibrio.
ATRA apporta modifiche durature alla capacità del macchinario cellulare di leggere il DNA cellulare, migliorando la funzione delle cellule T regolatrici anti-infiammatorie. Questo tratta le cellule T nel sito della malattia e genera cellule T regolatorie specifiche per quel tessuto malato. Quindi, quando queste cellule si spostano in altre sedi della malattia, possono aiutare a risolvere l’infiammazione e promuovere la guarigione. Poiché le cellule sono specifiche della malattia, non interferiscono con la normale funzione immunitaria, consentendo loro di integrare le terapie esistenti o fornire alternative ai pazienti che ne hanno bisogno.
“La parte più interessante di questo è che il sito trattato della malattia, dove in precedenza proliferavano le mele marce, ora diventa un luogo in grado di generare regolatori che ora possono pattugliare il corpo e prevenire effettivamente la malattia”, ha affermato McBride.
I limiti degli approcci esistenti
I pazienti con artrite reumatoide sono spesso trattati con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) e in molti pazienti questo approccio funziona bene. Tuttavia, circa un terzo dei pazienti non risponde adeguatamente ai DMARD di prima linea e presentano alcuni svantaggi significativi.
In primo luogo, durante l’utilizzo dei DMARD, alcuni pazienti diventano più suscettibili alle malattie infettive e mostrano risposte più deboli ai vaccini. A questo proposito, “la pandemia di COVID-19 ha portato molta più comprensione sui rischi dell’immunosoppressione nella consapevolezza pubblica”, ha affermato McBride.
Immagine: micrografia elettronica a scansione di microparticelle biodegradabili che riprogrammano le cellule immunitarie per proteggere le articolazioni dall’artrite infiammatoria. Immagine ripresa presso la struttura Nano3 della UC San Diego, Jacobs School of Engineering. Credito: David McBride, UC San Diego
Inoltre, poiché la maggior parte degli immunosoppressori attualmente utilizzati per trattare l’artrite reumatoide rimane nel sistema fino a due settimane, non è possibile interrompere il trattamento se si verifica un’infezione pericolosa. Questo è aggravato quando i pazienti usano due o più trattamenti contemporaneamente, il che non è raro a causa della complessità della malattia. L’uso di più potenti immunosoppressori può esacerbare i rischi di infezioni o cancro.
Vedi anche:Artrite reumatoide: come una proteina chinasi svolge un ruolo nella patogenicità
“Se puoi invece avere un’opzione di trattamento che non ha un effetto immunosoppressivo, puoi davvero ridurre il rischio per i pazienti che necessitano di più modalità di trattamento per tenere sotto controllo la loro malattia autoimmune”, ha detto McBride.
Infine, per alcuni pazienti, gli immunosoppressori funzionano bene per un certo periodo e poi perdono la loro efficacia. Ciò può accadere quando i loro corpi sviluppano anticorpi che neutralizzano i farmaci o emergono nuovi percorsi di malattia. Nuovi trattamenti come questo potrebbero potenzialmente integrare i DMARD, compensando la diminuzione dell’efficacia o richiedendo dosi più basse per iniziare.
“In pazienti ben controllati, è auspicabile ridurre o eliminare la necessità di farmaci immunosoppressori”, ha affermato Shah. “Tuttavia, quando si tenta, gli studi hanno dimostrato che la malattia può riacutizzarsi. Quindi avere un’opzione non immunosoppressiva potrebbe fare molto“.
Metodi di ricerca, sfide e prossimi passi
Il team ha testato il suo metodo di incapsulamento di biomateriali utilizzando una combinazione di cellule di topo e umane. Dopo aver ottenuto risultati positivi, i ricdercatori sono passati a modelli murini di artrite autoimmune, avvicinandosi alla simulazione della notevole complessità di un caso reale di malattia autoimmune in un soggetto umano.
Il lavoro ha richiesto più modelli di malattia, ciascuno progettato per dimostrare un aspetto specifico dell’ipotesi del team, oltre a tracciare rigorosamente le cellule dai loro punti di origine al momento dell’iniezione alle altre posizioni in cui sono ricircolate e si sono dimostrate efficaci nella lotta contro la malattia.
Attualmente, i ricercatori stanno lavorando attivamente alla commercializzazione. “Poiché questa è la mia prima esperienza con qualcosa di simile, è difficile per me fare una stima, ma attualmente puntiamo all’approvazione per iniziare le sperimentazioni cliniche entro cinque anni”, ha affermato McBride.
Fonte: Advanced Science
