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ApoE gioca un ruolo chiave nelle malattie associate all’infiammazione cronica

Immagine, le proteine ​​C1q (verde) e ApoE (rosso) formano depositi nel plesso coroideo, come rivelato dai ricercatori mediante microscopia a super risoluzione. Barra 1 μm. Credito: C. Yin.

Un nuovo studio dei ricercatori della Ludwig Maximilian University of Munich, LMU, mostra che la proteina ApoE svolge un ruolo chiave nella patogenesi delle malattie associate all’infiammazione cronica e identifica un nuovo obiettivo per strategie terapeutiche contro l’aterosclerosi e il morbo di Alzheimer.

L’apolipoproteina E (ApoE in breve) è una proteina con molteplici funzioni. Sebbene originariamente identificata come una molecola di trasporto coinvolta nel metabolismo dei grassi, sono  state descritte varie proprietà aggiuntive: è stata implicata nello sviluppo dell’ aterosclerosi, morbo di Alzheimer, l’AIDS e molteplici altre condizioni patologiche in cui persistente infiammazione è una caratteristica comune. 

Tuttavia, nonostante i grandi sforzi di ricerca internazionale per decenni, non è stato identificato un meccanismo d’azione condiviso per il suo ruolo funzionale. Ora i ricercatori guidati dal Dr. Changjung Yin, dal Professor Andreas Habenicht e dal Professor Christian Weber presso l’ Istituto per la Prevenzione Cardiovascolare (IPEK) e il Centro Medico LMU, in collaborazione con l’Istituto Leibniz e altri partner, hanno dimostrato che ApoE è un regolatore chiave di controllo di una cascata di segnalazione centrale che interferisce direttamente con l’infiammazione. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che un farmaco che interferisce con questa cascata è in grado di smorzare malattie tanto diverse come l’aterosclerosi e l’infiammazione associata all’Alzheimer. Questi risultati, che compaiono nella rivista Nature Medicine, individuano un obiettivo nuovo e promettente per lo sviluppo di terapie per combattere le malattie associate all’infiammazione cronica.

Una nuova sindrome clinica

Tre principali varianti genetiche di ApoE si trovano nelle popolazioni umane , che hanno modalità di azione ben distinte. Nei primi anni ’90, è diventato evidente che i portatori della variante ApoE4 hanno un rischio più elevato di sviluppare una forma specifica di malattia di Alzheimer. “Molti ricercatori che studiano la malattia di Alzheimer considerano quindi ApoE deleterio, ma nel contesto delle malattie cardiovascolari, ApoE ha chiaramente una funzione protettiva positiva, in quanto i topi che non sono in grado di sintetizzare la proteina (a causa di specifici knockout del gene corrispondente) hanno livelli cronicamente aumentati di lipidi nel sangue e sviluppano grave aterosclerosi “, spiega Yin.

Vedi anche, Gli acidi grassi possono combattere l’ infiammazione cronica.

È anche noto che la malattia di Alzheimer è legata all’infiammazione cronica nel cervello. Per caratterizzare in modo più dettagliato la funzione di ApoE, Yin e i suoi colleghi hanno quindi esaminato l’impatto della perdita di ApoE nel cervello. Usando topi in cui il gene per ApoE è stato eliminato, hanno osservato un accumulo di depositi patogeni ricchi di grasso nel plesso coroideo che tra le altre cose funge da barriera emato-encefalica e serve da gateway per consentire alle cellule infiammatorie di entrare nel cervello. Il plesso coroideo regola anche lo scambio di molecole tra il flusso sanguigno e il cervello, e quindi funge da importante interfaccia tra il sistema immunitario e il cervello. L’accumulo di questi depositi ricchi di lipidi nel plesso coroideo è una nuova patologia che non è stata riportata in precedenza”, afferma Yin. E questa non è l’unica sorpresa. Quando il team di Yin ha esaminato il cervello di pazienti gravati da Alzheimer, ha trovato esattamente lo stesso quadro clinico.

I ricercatori hanno continuato a dimostrare che questi depositi innescano reazioni infiammatorie attivando il sistema del complemento, una complessa via di segnalazione multiproteica che fa parte del sistema immunitario innato. Tutte le principali varianti di ApoE trovate negli esseri umani hanno dimostrato di ridurre l’attivazione del complemento legandosi a un particolare componente del percorso, chiamato C1q (vedi immagine). Questi risultati dimostrano che ApoE è un regolatore di controllo centrale di questa cascata di segnalazione, poiché C1q è normalmente responsabile dell’avvio di quella che è nota come la classica via di attivazione per il sistema del complemento. 

Siamo stati anche in grado di rilevare il complesso formato da C1q e ApoE non solo nel plesso coroideoe nelle tipiche placche di Alzheimer, ma anche nelle arterie aterosclerotiche. In effetti, l’estensione dei complessi rilevati era correlata alla gravità della demenza nei pazienti con malattia di Alzheimer e al grado di aterosclerosi nelle arterie che portano al cervello e nell’arteria principale del corpo, cioè l’aorta “, afferma Yin.

Oltre alla modalità classica, esistono due modi alternativi per attivare il sistema del complemento, nessuno dei quali richiede C1q. Nella loro ricerca di agenti che potrebbero essere utilizzati per inibire l’infiammazione associata all’aterosclerosi e alla malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno quindi scelto come obiettivo una proteina che è una componente vitale di tutte e tre le vie. “Abbiamo usato un piccolo RNA interferente, noto come siRNA, per inibire specificamente la produzione di questo fattore“, dice Yin, “e in questo modo, siamo stati in grado di ridurre significativamente i livelli di aterosclerosi e infiammazione nel cervello dei topi. Quindi, abbiamo probabilmente scoperto un meccanismo comune fino ad ora sfuggente di ApoE in diverse malattie infiammatorie, che sono estremamente difficili da trattare“.

Fonte, Nature

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