L’Alzheimer può iniziare a disgregare il cervello quando un piccolo gruppo di neuroni attiva un recettore che non avrebbe mai dovuto utilizzare, innescando danni che si propagano dalle sinapsi ai ricordi.
La malattia di Alzheimer è spesso definita dalla presenza di placche amiloidi e grovigli di proteina tau, ma questi segni distintivi sono solo una parte di un processo di degenerazione molto più ampio. I neuroni diventano iperattivi, le connessioni si dissolvono, le cellule di supporto diventano reattive e le capacità cognitive declinano gradualmente. Il modo in cui questi cambiamenti si collegano tra loro rimane uno dei principali misteri della malattia.
I ricercatori guidati dal viceDirettore Won-Suk Chung presso il Centro di Ricerca Vascolare dell’Istituto di Scienze di Base (IBS) hanno ora identificato ERBB4 come possibile collegamento. I loro esperimenti suggeriscono che l’attivazione anomala di questo recettore nei neuroni eccitatori può innescare contemporaneamente diversi problemi correlati all’Alzheimer.
Le cellule gliali reagiscono al danno neuronale
L’indagine è iniziata con gli astrociti e la microglia, due tipi di cellule gliali che mantengono l’ambiente cerebrale, supportano i neuroni e contribuiscono a rimuovere le connessioni indesiderate. Poiché entrambe possono inglobare le sinapsi, i ricercatori hanno ipotizzato che le loro normali funzioni di pulizia possano diventare distruttive nella malattia di Alzheimer.
In due modelli murini della patologia, gli astrociti e la microglia hanno rimosso un numero crescente di sinapsi eccitatorie, che trasmettono segnali che stimolano altri neuroni. Allo stesso tempo, hanno inglobato un numero inferiore di sinapsi inibitorie, che normalmente contribuiscono a limitare l’attività dei circuiti neuronali.
Non si trattava di una distruzione indiscriminata; le cellule gliali alteravano selettivamente l’equilibrio tra i segnali che accelerano l’attività neuronale e quelli che la frenano. Tale squilibrio potrebbe contribuire a spiegare perché un’eccessiva attività neuronale può manifestarsi precocemente nella malattia di Alzheimer, talvolta prima che i principali sintomi cognitivi diventino evidenti.
Quando i ricercatori hanno aumentato l’attività neuronale, le cellule gliali hanno consumato un maggior numero di sinapsi. La soppressione di tale attività ha ridotto l’inglobamento. Il risultato suggerisce che le cellule gliali rispondevano ai segnali di stress provenienti da neuroni malfunzionanti, piuttosto che agire come fonte originaria del danno.
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ERBB4 compare nei neuroni sbagliati
Per individuare il segnale anomalo, il team ha utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo, un metodo che rivela quali geni sono attivi all’interno dei singoli nuclei cellulari. L’analisi ha portato alla luce una popolazione distinta di neuroni eccitatori che sono emersi precocemente nel corso della malattia e che, inaspettatamente, esprimevano ERBB4.
ERBB4 è un recettore che permette alle cellule di rispondere a segnali molecolari esterni. Nel cervello sano, si trova principalmente nei neuroni inibitori, dove contribuisce al circuito che previene un’eccessiva eccitazione. Nei modelli di Alzheimer, tuttavia, ERBB4 è comparso anche nei neuroni eccitatori, le cellule responsabili della regolazione dell’attività neuronale.
I ricercatori hanno chiamato queste cellule “Neuroni Eccitativi a Risposta Precoce“, o EREN. Il loro aspetto suggeriva che la malattia di Alzheimer non solo potesse danneggiare i neuroni, ma anche spingerne alcuni in uno stato molecolare anomalo che modifica il comportamento del circuito circostante.
Se ERBB4 fosse semplicemente un marcatore di cellule stressate, la sua rimozione non cambierebbe necessariamente il decorso della malattia. Il team ha quindi utilizzato la modifica genetica mirata per eliminare Erbb4 dai neuroni eccitatori dell’ippocampo in topi con una patologia simile all’Alzheimer. L’ippocampo è fondamentale per la formazione dei ricordi ed è tra le regioni cerebrali colpite precocemente dalla malattia.
Un singolo intervento ha effetto su molteplici patologie
La riduzione di ERBB4 ha attenuato l’iperattività neuronale, migliorato l’equilibrio dell’attività dei circuiti inibitori e corretto le anomalie sinaptiche. Gli effetti si sono estesi anche al di là dei neuroni modificati. Astrociti e microglia sono diventati meno reattivi, il carico di placche amiloidi è diminuito e i topi hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria e cognizione spaziale.
Anche quando i livelli di ERBB4 si sono ridotti dopo una progressione significativa della malattia, l’intervento ha comunque attenuato diverse caratteristiche patologiche. Ciò suggerisce che il recettore potrebbe continuare a contribuire alla malattia anche dopo lo sviluppo delle anomalie iniziali.
L’esperimento inverso ha rafforzato la tesi. Quando i ricercatori hanno attivato l’ERBB4 in un piccolo numero di neuroni eccitatori in topi altrimenti sani, gli animali hanno sviluppato un’eccessiva attività dei circuiti neuronali, uno squilibrio sinaptico, gliosi reattiva e deficit cognitivi. Questi cambiamenti si sono verificati in assenza di placche amiloidi, dimostrando che una segnalazione anomala dell’ERBB4 può alterare il cervello indipendentemente dalla formazione di placche.
Nel complesso, gli esperimenti indicano che l’espressione anomala di ERBB4 non è semplicemente un danno collaterale. Nei topi, è sufficiente a produrre diverse caratteristiche principali associate alla malattia di Alzheimer ed è necessaria per il mantenimento di alcune parti della più ampia cascata patologica.
Un collegamento molecolare con mTOR
Ulteriori test hanno identificato la via di segnalazione mTOR come una delle principali vie attraverso cui si veicolano gli effetti di ERBB4. Il sistema mTOR aiuta le cellule a regolare la crescita, il metabolismo, la produzione di proteine e le risposte ai nutrienti. Quando la sua attività risulta alterata nel cervello, può interferire con la funzione neuronale e il mantenimento delle sinapsi.
I risultati collocano l’asse di segnalazione ERBB4-mTOR in un possibile punto di controllo tra l’iperattività neuronale e i cambiamenti più ampi osservati nelle sinapsi, nelle cellule gliali e nella cognizione. Ciò è importante perché offre una spiegazione biologica di come un’alterazione molecolare all’interno di una popolazione relativamente piccola di neuroni possa rimodellare un intero ambiente cerebrale locale.
Anziché considerare i neuroni iperattivi, le cellule gliali reattive, le placche amiloidi e la perdita di sinapsi come problemi separati, lo studio suggerisce che questi fattori possano rafforzarsi a vicenda. I neuroni anomali alterano l’attività dei circuiti, le cellule gliali rispondono rimodellando le sinapsi e l’ambiente in continua evoluzione può rendere la rete ancora meno stabile.
Prove nel cervello umano
Il team ha quindi esaminato tessuti post mortem e dati trascrittomici di 446 persone. L’espressione di ERBB4 è risultata elevata nei neuroni eccitatori colpiti dalla malattia di Alzheimer, suggerendo che l’insolita condizione neuronale riscontrata nei topi si verifica anche negli esseri umani.
Le persone con un maggior numero di neuroni eccitatori che esprimono ERBB4 tendevano ad avere un carico maggiore di placche amiloidi e prestazioni cognitive inferiori. La modellizzazione statistica ha ulteriormente collegato ERBB4 alla patologia amiloide, successivamente alla patologia tau e al declino cognitivo.
Queste associazioni non dimostrano che ERBB4 causi la malattia di Alzheimer negli esseri umani. I campioni di cervello umano generalmente rilevano la condizione dopo che si è già manifestata, rendendo difficile stabilire quale cambiamento molecolare si sia verificato per primo. Gli esperimenti sui topi forniscono prove di causalità all’interno di questi modelli, ma saranno necessari studi clinici per determinare se lo stesso meccanismo possa essere preso di mira in modo sicuro ed efficace nei pazienti.
Guardando oltre un singolo segno distintivo
ERBB4 non è l’unica causa della malattia di Alzheimer e questi risultati non significano che una terapia mirata a ERBB4 sia pronta per i pazienti. Piuttosto, lo studio indica che un’attività anomala di ERBB4 nei neuroni eccitatori potrebbe essere un evento precoce che contribuisce a determinare diverse caratteristiche della malattia.
Questo potrebbe avere un impatto significativo sul trattamento. Anziché concentrarsi su singole placche o altri segni distintivi, i ricercatori potrebbero intervenire precocemente nella catena di eventi e influenzare contemporaneamente diversi processi dannosi.
Riferimento: Nature