L'età del paziente può influenzare le mutazioni che causano il melanoma

Melanoma-immagine: fonte: Unsplash/CC0 Dominio pubblico

L’invecchiamento è il principale fattore di rischio per la maggior parte dei tumori umani. Molti tessuti, inclusa la pelle, sono mantenuti da piccole popolazioni di cellule staminali compartimentalizzate, dove mutazioni leggermente dannose possono accumularsi per deriva genetica più velocemente di quanto la selezione naturale possa eliminarle, un processo noto come cricchetto di Muller. Studi di modellizzazione hanno dimostrato che questo accumulo guidato dalla deriva è sufficiente a spiegare sia l’insorgenza dell’invecchiamento tissutale sia la crescente incidenza della tumorigenesi, evidenziando un intrinseco compromesso evolutivo tra il mantenimento dei tessuti e il rischio di cancro.

Con l’invecchiamento dei tessuti, l’accumulo di mutazioni dannose erode la vitalità cellulare e compromette l’omeostasi a livello tissutale, deteriorando strutturalmente e funzionalmente il microambiente tissutale, portando a infiammazione, senescenza, alterata sorveglianza immunitaria e interruzione della segnalazione. Studi specifici sul melanoma mostrano inoltre che l’invecchiamento rimodella diverse componenti di questo contesto tissutale, inclusi i programmi dei fibroblasti, l’organizzazione della matrice extracellulare, il metabolismo lipidico, lo stato immuno-metabolico sistemico e la permissività della nicchia metastatica, alterando così la crescita del melanoma, l’invasione, la resistenza terapeutica o la crescita metastatica.

In questo ambiente alterato, le mutazioni che un tempo erano neutre o addirittura dannose, possono essere dotate di un vantaggio selettivo condizionato dal contesto e, in effetti, alcune mutazioni che sono state selezionate in un tessuto giovane possono diventare meno dannose o deleterie per il lignaggio cellulare in un tessuto anziano. Questo quadro evolutivo può spiegare perché l’incidenza del cancro aumenta sostanzialmente con l’età, non solo a causa dell’accumulo di mutazioni somatiche, ma anche a causa del declino legato all’età nella vitalità cellulare e delle alterazioni nell’ambiente tissutale che aumentano la suscettibilità alla crescita a livello tissutale di cellule e popolazioni cellulari trasformate oncogenicamente.

Tuttavia, una delle principali previsioni sull’invecchiamento, che produce un microambiente tissutale alterato in cui il cancro può emergere in modo differenziato, è che l’intensità della selezione su alcune mutazioni driver cambierebbe con l’età. Per comprendere come l’invecchiamento modula l’evoluzione del cancro, dobbiamo comprendere come l’invecchiamento rimodella il panorama selettivo per le mutazioni driver nel corso della vita umana.

La medicina di precisione per il cancro mira ad adattare il trattamento alle alterazioni genetiche riscontrate nel tumore di un paziente. Un nuovo studio della Yale suggerisce che, nel caso del melanoma, potrebbe esserci un indizio importante da considerare: l’età del paziente.

Nello studio pubblicato il 6 novembre su Science Advances, i ricercatori hanno scoperto che una mutazione del melanoma in un gene chiamato BRAF mostrava una maggiore crescita e persistenza nei tumori dei pazienti più giovani, ma diminuiva con l’avanzare dell’età. Le mutazioni in un altro gene associato al cancro, NRAS, mostravano la tendenza opposta, diventando più frequenti con l’età.

Queste differenze sono importanti perché la medicina di precisione si basa sull’identificazione delle alterazioni su cui il cancro fa affidamento per crescere in modo incontrollato. I nuovi risultati suggeriscono che il significato di una mutazione può dipendere non solo dalla natura dell’alterazione, ma anche dall’età in cui si sviluppa il tumore.

“Per una persona giovane, la mutazione del gene BRAF aumenta notevolmente la probabilità di sviluppare un melanoma. Per una persona anziana, invece, la probabilità è minore, sebbene la possibilità rimanga concreta“, afferma Jeffrey Townsend, Ph.D., dello Yale Cancer Center e autore senior dello studio. “Questo è importante perché esistono terapie mirate al gene BRAF. Ciò suggerisce che queste terapie potrebbero essere meno efficaci nei pazienti anziani rispetto a quelli più giovani“.

La ricerca fornisce solide prove del fatto che l’età potrebbe svolgere un ruolo chiave nell’interpretazione della genetica tumorale, nello sviluppo di terapie mirate e nella progettazione di studi clinici più informativi.

Modellazione della selezione dei tumori

Il cancro è un ammasso di cellule, ognuna delle quali acquisisce centinaia di mutazioni. Alcune di queste mutazioni possono aiutare una cellula cancerosa a replicarsi più velocemente delle sue vicine, conferendole un vantaggio che permette alle cellule portatrici della mutazione di diventare più diffuse nel tumore. Un tempo si riteneva che un’elevata frequenza di una mutazione indicasse che il cancro stesse acquisendo una sorta di vantaggio. Townsend afferma che ciò è vero in alcuni casi; ad esempio, il gene P53 è mutato con alta frequenza in molti tumori e svolge un ruolo chiave nella sopravvivenza delle cellule tumorali.

“In generale, però, il fatto che una mutazione sia frequente nei tumori non significa necessariamente che sia importante”, afferma Townsend, Professore di biostatistica presso la Yale School of Public Health e co-responsabile del programma di genomica, genetica ed epigenetica presso lo Yale Cancer Center. “Potrebbe anche essere frequente perché quella particolare mutazione si verifica all’interno delle singole cellule a una velocità molto maggiore rispetto ad altre mutazioni”.

Per capire se alcune delle mutazioni frequenti riscontrate nel melanoma conferissero un vantaggio, Townsend e i suoi collaboratori hanno analizzato le mutazioni nei geni BRAF e NRAS nel tempo e hanno modellato l’associazione con l’età. I ricercatori hanno utilizzato i dati di due database pubblici: il Cancer Genome Atlas e il Project GENIE dell’American Association for Cancer Research, che contengono dati di migliaia di pazienti.

Townsend e il suo team hanno analizzato circa 5.500 campioni di melanoma provenienti da persone di tutte le età: alcune di età inferiore ai 40 anni, altre di mezza età e altre ancora di età superiore ai 60. Esaminando ciascun gruppo di età, i ricercatori hanno calcolato un indice che indicava la quantità di crescita e replicazione che si verificava nel tumore rispetto a quanto accadeva altrove. Hanno poi utilizzato ulteriori calcoli per comprendere meglio come l’aumento dell’età modificasse progressivamente gli effetti delle mutazioni.

“Abbiamo utilizzato un modello computazionale che tiene conto della frequenza con cui ci si aspetta che si verifichi ciascuna mutazione“, afferma Yihan Liu, dottorando al terzo anno in biologia computazionale e informatica biomedica e coautore dello studio. “Questo modello ci ha permesso di stimare l’intensità della selezione su queste mutazioni”.

I ricercatori hanno scoperto una selezione dipendente dall’età, con le mutazioni NRAS che svolgono un ruolo più importante nei tumori degli individui più anziani e le mutazioni BRAF un ruolo più importante nelle persone più giovani. Tuttavia, questa scoperta ha sollevato ulteriori interrogativi sul perché queste mutazioni vengano selezionate in età diverse.

Secondo Townsend, i risultati sono in linea con le ricerche emergenti che suggeriscono che il rischio di cancro aumenta con l’età non solo a causa delle mutazioni nelle cellule tumorali, ma anche a causa dei danni e delle alterazioni nel tessuto sano circostante le cellule cancerose.

Il cancro come sistema evolutivo

La ricerca di Townsend si allinea con quella di altri scienziati che hanno recentemente iniziato a caratterizzare il cancro e persino il corpo umano stesso, come un sistema evolutivo.

“In realtà, tu sei il prodotto di un albero evolutivo di cellule che si dividono e creano nuove cellule, e questo albero evolutivo, che costituisce il tuo corpo, ha incorporato molti cambiamenti nel corso del tempo”, afferma Townsend.

Questa comprensione evolutiva del cancro spiega anche perché sia così difficile da trattare. Un tumore accumula migliaia di piccole mutazioni, molte delle quali non hanno alcun effetto, mentre altre permettono al tumore di crescere e diffondersi. Trovare un singolo bersaglio da bloccare è molto difficile, soprattutto perché il tumore potrebbe già contenere cellule resistenti al trattamento.

Tuttavia, mappare le variazioni delle mutazioni genetiche nel tempo potrebbe aiutare gli oncologi a personalizzare i trattamenti attraverso la medicina di precisione.

“Quando condurremo futuri studi clinici su farmaci che prendono di mira queste mutazioni, dovremo tenere presente che la loro efficacia potrebbe dipendere in modo cruciale dall’età del paziente”, afferma Townsend. “La maggior parte dei protocolli degli studi clinici esclude le persone con comorbilità, il che può distorcere la popolazione degli studi, favorendo i soggetti più giovani. Tuttavia, se il farmaco viene approvato, viene spesso utilizzato su individui più anziani, poiché questi rappresentano una percentuale maggiore dei pazienti oncologici. Comprendere in quali fasce d’età valutare questi farmaci sarà fondamentale per il successo dei futuri studi clinici“.

Fonte: Science Advances

L’età del paziente può influenzare le mutazioni che causano il melanoma

Modellazione della selezione dei tumori

Il cancro come sistema evolutivo