SLA-immagine Fonte: Pubblico dominio
Un nuovo potenziale approccio terapeutico per la SLA, simile a quello perseguito con un farmaco sperimentale recentemente entrato nella fase di sperimentazione clinica sull’uomo, ha dimostrato di ripristinare la comunicazione interrotta tra i neuroni in modelli di laboratorio della malattia. Ciò potrebbe avere implicazioni terapeutiche positive per il 97% delle persone affette da MND, per le quali attualmente non esiste un trattamento in grado di modificare significativamente il decorso della malattia.
In un nuovo studio pubblicato su Nature, i ricercatori del King’s College di Londra, dell’University College di Londra (UCL) e del Francis Crick Institute, insieme a Leibniz-FMP e Trace Neuroscience, hanno individuato un singolo errore in un gene chiave coinvolto nella SLA che causa l’interruzione della comunicazione tra i neuroni, e hanno utilizzato un farmaco per ripristinarla nei neuroni umani in laboratorio.
La SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica) è una malattia devastante e in definitiva fatale che causa una progressiva debolezza muscolare dovuta alla degenerazione dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale. Con il progredire della malattia, i pazienti perdono gradualmente la capacità di muoversi, parlare, deglutire e respirare. Si stima che colpisca 1 persona su 300 nel corso della vita e non esiste una cura.
Un errore di correzione di bozze interrompe i segnali neuronali
Attualmente, esistono trattamenti approvati e sperimentali per due rare forme genetiche di SLA, che rappresentano meno del 3% dei casi. Per il restante 97% non è disponibile alcun trattamento in grado di modificare significativamente il decorso della malattia. Tutti questi casi condividono una caratteristica comune: una proteina chiave chiamata TDP-43 smette di svolgere correttamente la sua funzione.
Normalmente, questa proteina funge da correttore di bozze per il materiale genetico. Senza questa proteina di correzione, i neuroni non possono elaborare correttamente il materiale genetico, con conseguente produzione di proteine difettose che non sono in grado di svolgere le loro normali funzioni.
Le varianti genetiche comuni di UNC13A Ricreando in laboratorio ciò che accade nei neuroni umani quando la proteina TDP-43 non funziona correttamente, i ricercatori sono stati in grado di osservare le ripercussioni della perdita di questa proteina di correzione di bozze, sul funzionamento dei neuroni. Hanno scoperto che, senza un’adeguata correzione di bozze, si verificano errori nella produzione di un’altra proteina chiave chiamata UNC13A, che normalmente permette ai neuroni di scambiarsi segnali. Le varianti genetiche comuni di UNC13A sono già tra i più importanti fattori di rischio noti per la SLA.
La correzione di UNC13A ripristina la comunicazione
Lo studio ha scoperto che un singolo errore nel processo di produzione della proteina UNC13A riduceva drasticamente la comunicazione tra i neuroni. I ricercatori hanno progettato un tipo di farmaco, chiamato oligonucleotide antisenso (ASO), per colpire specificamente questo errore e sono riusciti a ripristinare la produzione della proteina UNC13A funzionale, permettendo così ai neuroni di comunicare di nuovo.
Un altro ASO che agisce sulla disfunzione di UNC13A attraverso un meccanismo simile è già in fase di sviluppo clinico sull’uomo nel Regno Unito, in Europa e in Cina. Il mese scorso, i primi partecipanti del Regno Unito hanno ricevuto la dose di TRCN-1023 nello studio clinico di fase I/II FUNCTION ALS di Trace Neuroscience. L’UCL è uno dei centri partecipanti allo studio.
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Un unico obiettivo in mezzo a una diffusa perturbazione
Riguardo ai nuovi risultati pubblicati su Nature, il Professor Juan Burrone, docente di neurofisiologia dello sviluppo presso l’Istituto di Psichiatria, Psicologia e Neuroscienze del King’s College di Londra, ha dichiarato: “Siamo rimasti sorpresi nel constatare che il ripristino di un solo evento genetico, tra le centinaia interrotte, sia stato sufficiente a permettere ai neuroni di comunicare nuovamente tra loro. È stato un vero e proprio sforzo collaborativo tra diversi istituti per capire cosa accade effettivamente ai neuroni quando la proteina TDP-43 non funziona correttamente. Il fatto di essere riusciti a ripristinare la segnalazione tra i neuroni correggendo un singolo errore genetico ci fornisce un promettente bersaglio molecolare per il trattamento di questa devastante malattia“.
Pietro Fratta, Professore di neuroscienze cellulari e molecolari all’UCL e responsabile di gruppo presso il Francis Crick Institute, ha dichiarato: “I nostri studi precedenti ci avevano indicato che UNC13A è importante nella progressione della SLA, ma non sapevamo ancora in che modo e in che misura svolgesse un ruolo. Ora abbiamo scoperto che è il principale responsabile dei deficit di rilascio sinaptico in seguito alla disfunzione di TDP-43 e abbiamo sviluppato oligonucleotidi antisenso molto efficaci per correggere questo deficit. La cosa entusiasmante è che questi farmaci sono già entrati nella fase di sperimentazione clinica”.
Fonte: Nature