Chemioterapia-immagine credit Nature Communications
La chemioterapia può salvare la vita a molti pazienti, ma non tutti i tumori rispondono al trattamento e alcuni di quelli che rispondono possono sviluppare resistenza nel tempo. I ricercatori dell’Houston Methodist hanno individuato una possibile spiegazione di questa resistenza, offrendo nuove prospettive sul perché alcuni tumori sfuggono alle cure.
Lo studio ha rilevato che, in alcuni casi, la chemioterapia può inavvertitamente rimodellare il sistema immunitario in modi che consentono al cancro di persistere, anche mentre uccide le cellule tumorali. Guidato da Keith Chan, Ph.D., titolare della cattedra Neal Cancer Center presso l’Houston Methodist, lo studio ha scoperto che la Gemcitabina, un farmaco chemioterapico standard, innesca un tipo di morte cellulare tumorale chiamata piroptosi, che provoca la rottura delle cellule e il rilascio di segnali infiammatori che inibiscono il trattamento del tumore.
La ricerca, intitolata “L’attivazione della caspasi-1 e il rilascio di IL-1α da parte delle cellule tumorali indotti dalla chemioterapia alterano a distanza la mielopoiesi, favorendo un’infiammazione sistemica pro-tumorale a predominanza neutrofila”, è stata pubblicata su Nature Communications.
Invece di attivare il sistema immunitario per attaccare il tumore, questo processo induce le cellule cancerose a rilasciare IL-1α, una molecola che viaggia attraverso il flusso sanguigno fino al midollo osseo, alterando e distorcendo la produzione di nuove cellule immunitarie.
Nello specifico, questa molecola fa sì che il midollo osseo passi dalla produzione di cellule immunitarie benefiche che combattono il cancro alla produzione di cellule diverse che supportano la crescita del tumore, portando in definitiva a esiti negativi per il paziente.
“Abbiamo notato che l’IL-1α rilasciata dalle cellule tumorali morenti si sposta verso il midollo osseo e riprogramma negativamente il sistema immunitario”, ha affermato Chan. “Tuttavia, come dimostrato dai risultati, bloccando il segnale infiammatorio o neutralizzando la molecola dannosa, siamo stati in grado di interrompere questa reazione a catena nociva, ripristinare la normale attività del midollo osseo e aiutare il sistema immunitario a collaborare con la chemioterapia anziché contrastarla“.
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Astratto
“Sebbene sia noto che la morte delle cellule tumorali indotta dalla chemioterapia moduli il panorama immunitario locale, il suo impatto sistemico sul midollo osseo distante – un sito essenziale per la maturazione delle cellule immunitarie – rimane poco esplorato. In questo studio, dimostriamo che la chemioterapia con gemcitabina induce piroptosi infiammatoria dipendente dalla caspasi-1 nelle cellule tumorali epiteliali (epiCaspasi-1). Nonostante la sua natura infiammatoria, la morte cellulare mediata da epiCaspasi-1 non è immunogenica. Clinicamente, un’elevata espressione di una firma genica di epiCaspasi-1 correla con una prognosi peggiore per il paziente. A livello meccanicistico, epiCaspasi-1 innesca il rilascio non canonico di IL-1α attraverso i pori litici di NINJ1, spostando a distanza l’emopoiesi del midollo osseo verso i progenitori granulocitari-monocitari e la produzione di neutrofili maturi. Questa riprogrammazione sistemica aumenta il rapporto neutrofili/linfociti (NLR) sia nel sangue periferico che nel microambiente tumorale locale. L’inibizione farmacologica della caspasi-1 e dell’IL-1α interrompe questa cascata, normalizza l’emopoiesi e ricalibra il rapporto neutrofili/linfociti (NLR) promuovendo l’infiltrazione e l’attivazione dei linfociti T CD8 + intratumorali , migliorando in definitiva l’efficacia della chemioterapia. Questi risultati mettono in discussione l’ipotesi che la piroptosi infiammatoria sia intrinsecamente immunogenica; al contrario, essa può rimodellare il panorama immunitario sistemico verso un’infiammazione dominata dai neutrofili nel contesto della chemioterapia”.
“Per i prossimi passi”, ha affermato il Dottor Chan, “i ricercatori si impegneranno per avviare una sperimentazione clinica di fase iniziale, gettando le basi per valutare la sicurezza, la fattibilità e i primi segni di efficacia nei pazienti”.
Fonte: Nature Communications