Gene APOE2-immagine: questa immagine è una rappresentazione artistica di come APOE2 promuova la resistenza alla senescenza cellulare, mantenendo l’integrità del DNA e dell’involucro nucleare. Mostriamo un neurone protetto da APOE2, rappresentato da punti arancioni sulla cellula, con una rete blu che rappresenta la resistenza alla senescenza. In oro, evidenziamo l’integrità del nucleo e il genoma protetto. Crediti: Ella Maru per il Buck Institute.
Le persone portatrici della variante APOE2 del gene dell’apolipoproteina E hanno maggiori probabilità di vivere fino a un’età avanzata e sono parzialmente protette dalla malattia di Alzheimer, ma gli scienziati hanno faticato a spiegarne il motivo. Un nuovo studio del Buck Institute for Research on Aging, ora pubblicato su Aging Cell, offre una risposta meccanicistica: l’APOE2 aiuta i neuroni umani a mantenere intatto il loro DNA e a resistere alla senescenza, uno stato di danno e disfunzione che si accumula con l’età e contribuisce alla neurodegenerazione.
I risultati spostano l’attenzione dal ruolo ben noto dell’APOE nel trasporto del colesterolo verso una funzione del gene finora sottovalutata: quella di influenzare il modo in cui le cellule cerebrali mantengono l’integrità del loro genoma con l’avanzare dell’età.
“Sappiamo da anni che i portatori dell’allele APOE2 tendono a vivere più a lungo e ad avere un rischio inferiore di sviluppare l’Alzheimer, ma il meccanismo di protezione è rimasto un mistero”, afferma l’autrice senior Lisa M. Ellerby, Ph.D., professoressa presso il Buck Institute. “Il nostro lavoro dimostra che i neuroni APOE2 sono più efficienti nel prevenire e riparare i danni al DNA e resistono al programma di invecchiamento cellulare che è alla base di gran parte del declino cognitivo nella terza età. I nostri risultati indicano nuove direzioni terapeutiche”.
Cosa hanno fatto i ricercatori
L’APOE si presenta in tre forme comuni, APOE2, APOE3 e APOE4, che differiscono per soli due aminoacidi. L’APOE4 è il più forte fattore di rischio genetico noto per la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo (in genere dopo i 65 anni), mentre l’APOE2 è costantemente associato, negli studi sulla popolazione, a una longevità eccezionale e a un ridotto rischio di demenza.
Per isolare il contributo specifico dell’APOE all’invecchiamento neuronale, il team di Buck ha utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC) geneticamente modificate in modo da differire solo nel locus APOE. Da queste cellule hanno generato due tipi di neuroni cerebrali, neuroni GABAergici inibitori e neuroni glutamatergici eccitatori, e hanno confrontato l’effetto delle diverse versioni di APOE su ciascun tipo di cellula. Hanno inoltre esaminato il tessuto ippocampale di topi anziani portatori del gene umano APOE2, APOE3 o APOE4.
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Tra i principali risultati emersi si annoverano:
- I neuroni APOE2 accumulano meno danni al DNA. Il sequenziamento dell’RNA, sia a livello di singola cellula che di massa, ha dimostrato che i neuroni GABAergici APOE2 sovraregolano fortemente i percorsi di riparazione del DNA e di risposta al danno, mentre i neuroni APOE4 mostrano firme trascrizionali associate alla malattia di Alzheimer. Misurazioni dirette delle rotture del filamento di DNA hanno confermato che i neuroni APOE2 presentavano danni significativamente inferiori.
- I neuroni APOE2 resistono alla senescenza. Quando il team ha sottoposto i neuroni eccitatori a stress con radiazioni o con il farmaco chemioterapico doxorubicina, i neuroni APOE2 hanno mostrato livelli inferiori di marcatori di senescenza (tra cui p16 e CRYAB), nucleoli più piccoli e un’architettura nucleare meglio conservata rispetto ai neuroni APOE3 e APOE4.
- La proteina APOE2 può proteggere i neuroni APOE4. L’aggiunta di proteina APOE2 ricombinante ai neuroni APOE4 ha ridotto la segnalazione del danno al DNA dopo l’irradiazione, un primo indizio che l’effetto protettivo potrebbe essere trasferibile, e non solo genetico.
- Anche il cervello dei topi concorda. I topi APOE2 knock-in anziani presentavano nucleoli più piccoli, livelli più elevati della proteina di impalcatura nucleare Lamin A/C e una migliore conservazione dell’eterocromatina nell’ippocampo rispetto ai topi APOE3 o APOE4, caratteristiche associate a un invecchiamento cerebrale più sano.
Perché è importante
La senescenza cellulare e l’accumulo di danni al DNA sono ormai riconosciuti come fattori chiave dell’invecchiamento e delle malattie correlate all’età, tra cui l’Alzheimer. “Fino ad ora, il campo di ricerca sull’APOE si è concentrato principalmente sulla gestione dei lipidi e sulla biologia della proteina beta-amiloide“, afferma Ellerby. “Dimostrando che gli alleli dell’APOE regolano anche il modo in cui i neuroni difendono il loro genoma, questo studio collega un importante gene della longevità a due dei tratti distintivi dell’invecchiamento più studiati”.
Secondo Ellerby, lo studio suggerisce che le strategie volte a potenziare la riparazione del DNA o a eliminare le cellule senescenti nel cervello potrebbero imitare parte della protezione naturale conferita dall’APOE2, potenzialmente a beneficio delle persone portatrici della variante APOE4, associata a un rischio maggiore.
“Ciò che ci ha sorpreso è stata la coerenza del quadro osservato in due tipi di neuroni molto diversi tra loro e tra cellule umane e tessuto cerebrale di topo“, ha affermato il co-primo autore Cristian Gerónimo-Olvera, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso il Buck Institute. “I neuroni APOE2 non solo subiscono meno danni in condizioni basali, ma si riprendono anche più velocemente quando sono sottoposti a stress.”
Prossimi passi
Gli autori osservano che il preciso meccanismo molecolare con cui APOE2 stabilizza l’involucro nucleare e supporta la riparazione del DNA deve ancora essere definito. Studi futuri esploreranno se composti mimetici di APOE2 o terapie mirate alla riparazione del DNA possano conferire una protezione simile nei portatori di APOE4, la popolazione a più alto rischio genetico di malattia di Alzheimer.
Fonte: Aging Cell