Malattie cardiovascolari-immagine: diversi geni contribuiscono a mantenere un battito cardiaco sano. Il sequenziamento di questi geni può aiutare a diagnosticare patologie cardiache latenti. Credito: TUMEGGY/SPL/Getty Images
“Molte malattie cardiovascolari causate da varianti di singoli geni non vengono diagnosticate correttamente perché il sequenziamento clinico è poco utilizzato”, afferma Dan Rader, medico e ricercatore a capo della Divisione di Medicina Traslazionale e Genetica Umana presso Penn Medicine. Il suo team sta sequenziando ampie popolazioni eterogenee per comprendere come le varianti genetiche rare contribuiscano alle malattie cardiovascolari. Stanno scoprendo che cause trattabili vengono trascurate perché i medici non esaminano i geni dei pazienti.
Dagli anni ’90, i test genetici in cardiologia sono raccomandati per i pazienti che presentano sintomi di una malattia cardiovascolare ereditaria o che sono ad alto rischio a causa della presenza di una variante patogena nota nella loro famiglia. La decisione di sottoporsi al test genetico viene condivisa tra il paziente e il medico curante, dopo aver valutato i potenziali benefici, rischi e limiti del test.
Nel 2020, l’American Heart Association (AHA) ha rilasciato una dichiarazione in cui raccomandava i test genetici per i pazienti con diagnosi di cardiomiopatia, aritmie, patologie vascolari e dislipidemie come l’ipercolesterolemia familiare. L’AHA ha inoltre evidenziato 30 geni clinicamente rilevanti correlati alle malattie cardiovascolari, tratti da un elenco dell’American College of Medical Genetics and Genomics. “Anche nei pazienti con diagnosi clinica di malattia cardiovascolare ereditaria, i test genetici potrebbero identificare la mutazione responsabile e contribuire a personalizzare le cure”, afferma Kiran Musunuru, autore principale della dichiarazione, cardiologo e genetista presso il Penn Cardiovascular Institute.
I medici possono prescrivere test genetici che vanno dal sequenziamento di un singolo gene o di un pannello di geni associati alla malattia, al sequenziamento completo dell’esoma o dell’intero genoma, che analizza tutti i geni. Attualmente, il sequenziamento dell’intero genoma è più diffuso in ambito di ricerca che clinico, poiché contribuisce ad approfondire la conoscenza delle relazioni tra geni e malattie. Tali studi stanno rivelando che spesso esistono molteplici varianti geniche comuni a basso effetto (polimorfismi a singolo nucleotide) che, cumulativamente, aumentano il rischio di malattie cardiovascolari. I ricercatori possono utilizzare queste informazioni per generare punteggi di rischio poligienico che riflettono la predisposizione di una persona alla malattia ancor prima che si manifestino i sintomi.
L’opportunità di adottare misure preventive accelererà probabilmente l’utilizzo del sequenziamento genetico ad alta copertura in ambito clinico. “Sebbene i medici continuino a dare priorità allo screening clinico, la genotipizzazione è una tendenza inevitabile perché, in definitiva, le malattie cardiovascolari hanno molte soluzioni cliniche“, afferma Wilson Tang, cardiologo specializzato in insufficienza cardiaca e trapianti presso l’Heart , Vascular and Thoracic Institute della Cleveland Clinic . “Se le malattie cardiovascolari vengono identificate precocemente, esistono farmaci e procedure per ridurre il rischio e migliorare gli esiti per il paziente”.
La cardiogenomica può salvare vite umane
Man mano che i ricercatori approfondiscono la conoscenza dei meccanismi attraverso i quali la variazione genetica contribuisce alle malattie, possono iniziare a esaminare gli effetti di farmaci già noti su gruppi selezionati di pazienti o utilizzare queste conoscenze per svilupparne di nuovi.
Ad esempio, le mutazioni nei geni che codificano le subunità dei canali ionici sono responsabili del 75% dei casi di sindrome del QT lungo (LQTS), un problema ereditario del ritmo cardiaco che può essere responsabile di circa 3.000 decessi improvvisi ogni anno tra bambini e giovani adulti negli Stati Uniti. Il test per questi geni (KCNQ1, KCNH2, SCN5A) non solo conferma la diagnosi, ma può anche guidare le decisioni terapeutiche, poiché solo i pazienti con determinate mutazioni trarranno beneficio dai beta-bloccanti. Pertanto, il test genetico non solo apporta benefici clinici, ma è anche economicamente vantaggioso.
Occorre tempo prima che le mutazioni genetiche di recente scoperta associate alle malattie cardiache entrino a far parte della routine di test clinici. Molte varianti genetiche che hanno dimostrato di influenzare il decorso o il trattamento delle malattie cardiovascolari non vengono ancora testate.
Uno degli esempi più significativi riguarda le mutazioni del gene TTR, legate all’amiloidosi cardiaca ereditaria, una malattia in cui il deposito di amiloide nei muscoli cardiaci compromette la capacità del cuore di pompare il sangue. “Esiste un trattamento efficace per l’amiloidosi cardiaca ereditaria. Tuttavia, poiché la malattia è spesso sottodiagnosticata e il test del TTR non viene eseguito di routine, questi pazienti non possono accedere al farmaco”, spiega Rader.
Allo stesso modo, i pazienti non vengono sottoposti a sequenziamento per le mutazioni nel gene LMNA che è associato alla cardiomiopatia dilatativa. “Analizzando i dati della Penn Medicine Biobank, troviamo un numero considerevole di persone che presentano mutazioni deleterie in LMNA e insufficienza cardiaca, ma per le quali non era stata presa in considerazione una diagnosi genetica“, afferma Rader. Il test per LMNA potrebbe accelerare la diagnosi, identificare i familiari a rischio e incoraggiare la sorveglianza di routine con test di screening cardiovascolare. Inoltre, ci sono mutazioni in tre geni associati all’ipercolesterolemia familiare, che codificano per il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR), l’apolipoproteina B (APOB) e la proproteina convertasi subtilisina/kexina 9 (PCSK9). I test genetici per le versioni mutate di questi geni vengono eseguiti raramente, anche se aumentano il rischio di questa condizione sempre più comune e potenzialmente fatale, ma curabile. 
Ostacoli all’implementazione
Ora che le basi genetiche di molte malattie cardiovascolari sono state svelate, perché i test genetici non sono più diffusi? “L’ostacolo principale è la mancanza di conoscenza dei test genetici da parte dei cardiologi e degli operatori sanitari in generale”, afferma Musunuru. “Se non rientrano tra le loro priorità, non li prescrivono”.
Inoltre, i medici potrebbero non sospettare una condizione ereditaria, data l’importanza attribuita all’anamnesi familiare (o alla sua assenza) nella diagnosi clinica. “L’anamnesi familiare ha i suoi limiti quando si tratta di stabilire se una condizione è ereditaria”, afferma Rader. “Se un paziente presenta una cardiomiopatia dilatativa idiopatica e nessun altro membro della sua famiglia ne è affetto, il cardiologo potrebbe non avere motivo di sospettare una causa genetica“.
Coinvolgere i cardiologi con i nuovi dati è fondamentale. “Quando abbiamo presentato i dati TTR ai cardiologi, si sono resi conto che probabilmente non stanno considerando, o ricercando, l’amiloidosi cardiaca con la dovuta attenzione“, afferma Rader.
Sebbene l’uso dei test genetici in cardiologia non sia così diffuso come in oncologia, Tang osserva che i cardiologi stanno acquisendo maggiore fiducia e dimestichezza con il loro utilizzo. “Come in altre discipline, è riconosciuto che alcune varianti sono molto più maligne di altre“, spiega. “Identificarle ci permette di essere meglio preparati alla progressione della malattia, sia in termini di manifestazione fenotipica che di risposta terapeutica”.
Ma la consulenza genetica non è sempre facile da attuare. I pazienti dovrebbero essere consapevoli delle implicazioni dei test genetici, con sessioni informative prima e dopo la conoscenza dei risultati. “Questo compito dovrebbe essere svolto da consulenti genetici, figure professionali che scarseggiano”, afferma Musunuru.
Colmare le lacune
La cardiogenomica è ancora un campo di ricerca relativamente giovane. Molte varianti genetiche associate alle malattie cardiovascolari hanno un significato ancora sconosciuto e, di conseguenza, un’utilità clinica limitata. Una migliore comprensione di come queste varianti interagiscono con altri geni e fattori ambientali contribuirà a determinarne la patogenicità.
C’è ancora molto da imparare sulle varianti genetiche ancestrali che causano malattie. La maggior parte dei dati genetici proviene da persone di origine europea, che presentano vulnerabilità genetiche alle malattie diverse rispetto alle persone di altre etnie. Le iniziative di sequenziamento delle popolazioni africane stanno iniziando ad affrontare questo problema. Ad esempio, una specifica variante del gene TTR associata all’amiloidosi cardiaca si riscontra con maggiore frequenza nelle persone di origine africana rispetto a quelle di origine europea, evidenziando l’utilità del test del gene TTR in specifici gruppi etnici.
Un altro aspetto importante da considerare è che alcune malattie cardiovascolari colpiscono in modo sproporzionato le donne, eppure le linee guida per il trattamento si basano in gran parte su studi clinici condotti sugli uomini. Con la crescente partecipazione delle donne agli studi di ricerca e la pubblicazione di un numero sempre maggiore di analisi specifiche per genere, si assiste a un aumento degli interventi specifici per genere nel trattamento e nella gestione delle malattie cardiovascolari.
Diverse iniziative mirano a far luce sui potenziali meccanismi genetici alla base delle differenze di genere osservate. Il Women’s Genome Health Study (WGHS) ha esaminato i genomi di oltre 25.000 donne statunitensi inizialmente sane per identificare potenziali varianti genetiche associate a gravi eventi di salute, tra cui infarto miocardico e ictus. Ma si tratta di una relazione complessa. “Sono in gioco molte interazioni gene-ambiente”, afferma Tang, “alcune legate a geni co-espressi o modificatori e altre probabilmente dovute a fattori dietetici, stili di vita o effetti ormonali specifici del sesso”.
L’integrazione di altri dati “omici” contribuirà inoltre a chiarire il quadro delle malattie cardiovascolari. “Lo sviluppo di metodi per valutare i marcatori epigenetici nel tessuto cardiaco, per analizzare la proteomica su larga scala nel sangue e per la metabolomica, ci porterà a un livello di comprensione superiore”, afferma Rader.
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Cardiogenomica e prevenzione delle malattie
Decifrare come il codice genetico viene trascritto ed espresso è fondamentale per la medicina personalizzata. “Il sequenziamento a singola cellula e la trascrittomica spaziale hanno rivoluzionato la nostra capacità di sottoclassificare le malattie in base ai loro meccanismi sottostanti a livello molecolare“, afferma Tang. È particolarmente interessato alla metabolomica e alla comprensione di come i fattori ambientali, come la dieta, influenzino l’espressione genica. “Questa interazione dinamica è molto importante a livello clinico, in quanto può fornire informazioni utili per interventi che riducano il rischio”, spiega.
L’identificazione di mutazioni potenzialmente patogene con effetti trattabili avrà un impatto sostanziale sulla pratica cardiologica . “Stiamo continuamente imparando a conoscere le basi genetiche non solo delle classiche patologie cardiovascolari ereditarie, ma anche di malattie comuni come l’infarto e la fibrillazione atriale”, afferma Musunuru.
Questa conoscenza sta contribuendo alla prevenzione delle malattie attraverso l’intervento precoce. “Nei prossimi anni, dovrebbe essere possibile utilizzare il sequenziamento dell’intero genoma molto presto nella vita per prevedere con maggiore precisione lo stato di salute futuro di una persona e incoraggiare scelte che riducano il rischio di malattie nel corso della vita“, aggiunge Musunuru, “il che, si spera, porterà a vite più lunghe e più sane”.
Fonte:Nature