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Una risposta antivirale oltre le cellule immunitarie

Immagine: Public Domain.

Le risposte antivirali del sistema immunitario agli agenti patogeni si basano su una complessa rete di interazioni tra cellule immunitarie sostenute da solidi meccanismi regolatori. La maggior parte della nostra comprensione del sistema immunitario ruota attorno a queste cellule, tuttavia le cellule generalmente pensate per avere un ruolo principalmente strutturale possono anche rispondere agli organismi invasori. In Nature, Krausgruber et al. riportano un esame multiorgano di programmi di espressione genica per tali cellule strutturali nei topi, rivelando i ruoli di queste cellule nelle reti di segnalazione utilizzate a fini della difesa. Gli autori hanno scoperto che la risposta delle cellule strutturali agli invasori esterni è regolata e adattata al particolare organo in questione.

Le cellule fibroblastiche, epiteliali ed endoteliali non sono solo il patibolo di un organo: emerge che comunicano con le cellule immunitarie e sono preparate a lanciare programmi di espressione genica specifici dell’organo per la difesa antivirale

Le cellule strutturali, come i fibroblasti e le cellule endoteliali ed epiteliali (Fig. 1), sono presenti nella maggior parte degli organi e forniscono più di un semplice supporto. I fibroblasti fanno parte del tessuto connettivo e aiutano a mantenere il materiale della matrice extracellulare che circonda le cellule. Le cellule endoteliali rivestono l’interno dei vasi come i vasi sanguigni e, insieme alle cellule epiteliali, che sono presenti sulla superficie degli organi, possono essere coinvolte nelle risposte all’infezione, direttamente o attraverso interazioni con le cellule immunitarie.

Figura 1

Figura 1 | Le cellule strutturali sono in attesa di risposte di difesa specifiche per organo. Krausgruber et al. hanno analizzato tre tipi di cellule – fibroblasti e cellule endoteliali ed epiteliali – che di solito sono considerati avere un ruolo strutturale negli organi. Hanno scoperto che, nei topi, queste cellule segnalano e interagiscono con le cellule del sistema immunitario (come cellule T, cellule B, monociti, macrofagi e cellule NK) per fornire risposte di difesa specifiche dell’organo. Gli autori riportano che le cellule strutturali esprimono geni che codificano per le proteine ​​chemochine (per gli esempi forniti, le chemochine erano Ccl25, Ccl21a, Cxcl10, Cxcl12, Ccl2 e Ccl13) che possono attrarre le cellule immunitarie. Le cellule strutturali esprimono anche altri geni che codificano per ligandi e recettori (non mostrati) che potrebbero favorire la comunicazione con le cellule immunitarie. I modelli di interazione molecolare identificati erano generalmente unici per ciascun organo. b , Krausgruber et al. hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA per profilare l’espressione genica nelle cellule strutturali e hanno anche valutato lo stato della cromatina (DNA avvolto attorno a strutture chiamate nucleosomi) nelle cellule. Alcuni geni erano pronti per l’espressione: avevano la cromatina allo stato aperto e gli autori descrivevano questi geni con potenziale non realizzato. Dopo l’infezione da virus della coriomeningite linfocitica (LCMV), questi geni sono stati espressi in un processo che è stato spesso aiutato dalle proteine ​​delle citochine IL-6 e IFN-γ (probabilmente secrete dalle cellule immunitarie). Questi geni sono stati attivati ​​in modo specifico per tipo di cellula e organo e hanno costituito una parte fondamentale della risposta precoce delle cellule strutturali all’infezione.

Per comprendere il ruolo di questi tre tipi di cellule nelle risposte immunitarie, Krausgruber e colleghi le hanno isolate da 12 diversi tessuti in topi sani. Gli autori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA per determinare i geni espressi dalle cellule e hanno cercato geni noti immuno-associati. Krausgruber et al. hanno anche caratterizzato la cromatina delle cellule – il complesso di DNA e proteine ​​nel nucleo – per individuare le regioni genomiche che erano in procinto di iniziare l’espressione genica. Ciò è stato fatto utilizzando un metodo chiamato ATAC-seq per determinare l’accessibilità della cromatina “aperta” a livello del genoma e gli autori hanno identificato le regioni attive del promotore monitorando un tipo di modifica chiamata H3K4me2 sulla proteina dell’istone 3 legante il DNA. Insieme, questi metodi hanno aperto una finestra sui circuiti regolatori trascrizionali che regolano l’identità e la funzione di queste cellule.

Sebbene i tre tipi di cellule possano essere definiti dall’espressione di geni corrispondenti a specifiche proteine ​​marker presenti sulle superfici cellulari, i tre lignaggi cellulari presentavano anche caratteristiche che erano caratteristiche dell’ambiente locale dei loro  organi. Attraverso il genoma, i set di dati per l’espressione genica, la cromatina aperta e i promotori attivi hanno indicato che i diversi tipi di cellule in un organo erano più simili tra loro di quanto non fosse un dato tipo di cellula con lo stesso tipo di cellula in organi diversi. Questa è un’osservazione cruciale che fornisce una base per futuri studi sul ruolo specifico che le cellule strutturali hanno nella funzione di ciascun organo.


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