Una risposta antivirale oltre le cellule immunitarie

Immagine: Public Domain.

Le risposte antivirali del sistema immunitario agli agenti patogeni si basano su una complessa rete di interazioni tra cellule immunitarie sostenute da solidi meccanismi regolatori. La maggior parte della nostra comprensione del sistema immunitario ruota attorno a queste cellule, tuttavia le cellule generalmente pensate per avere un ruolo principalmente strutturale possono anche rispondere agli organismi invasori. In Nature, Krausgruber et al. riportano un esame multiorgano di programmi di espressione genica per tali cellule strutturali nei topi, rivelando i ruoli di queste cellule nelle reti di segnalazione utilizzate a fini della difesa. Gli autori hanno scoperto che la risposta delle cellule strutturali agli invasori esterni è regolata e adattata al particolare organo in questione.

Le cellule fibroblastiche, epiteliali ed endoteliali non sono solo il patibolo di un organo: emerge che comunicano con le cellule immunitarie e sono preparate a lanciare programmi di espressione genica specifici dell’organo per la difesa antivirale

Le cellule strutturali, come i fibroblasti e le cellule endoteliali ed epiteliali (Fig. 1), sono presenti nella maggior parte degli organi e forniscono più di un semplice supporto. I fibroblasti fanno parte del tessuto connettivo e aiutano a mantenere il materiale della matrice extracellulare che circonda le cellule. Le cellule endoteliali rivestono l’interno dei vasi come i vasi sanguigni e, insieme alle cellule epiteliali, che sono presenti sulla superficie degli organi, possono essere coinvolte nelle risposte all’infezione, direttamente o attraverso interazioni con le cellule immunitarie.

**Figura 1 | Le cellule strutturali sono in attesa di risposte di difesa specifiche per organo.** Krausgruber et al. hanno analizzato tre tipi di cellule – fibroblasti e cellule endoteliali ed epiteliali – che di solito sono considerati avere un ruolo strutturale negli organi. Hanno scoperto che, nei topi, queste cellule segnalano e interagiscono con le cellule del sistema immunitario (come cellule T, cellule B, monociti, macrofagi e cellule NK) per fornire risposte di difesa specifiche dell’organo. Gli autori riportano che le cellule strutturali esprimono geni che codificano per le proteine chemochine (per gli esempi forniti, le chemochine erano Ccl25, Ccl21a, Cxcl10, Cxcl12, Ccl2 e Ccl13) che possono attrarre le cellule immunitarie. Le cellule strutturali esprimono anche altri geni che codificano per ligandi e recettori (non mostrati) che potrebbero favorire la comunicazione con le cellule immunitarie. I modelli di interazione molecolare identificati erano generalmente unici per ciascun organo. b , Krausgruber et al. hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA per profilare l’espressione genica nelle cellule strutturali e hanno anche valutato lo stato della cromatina (DNA avvolto attorno a strutture chiamate nucleosomi) nelle cellule. Alcuni geni erano pronti per l’espressione: avevano la cromatina allo stato aperto e gli autori descrivevano questi geni con potenziale non realizzato. Dopo l’infezione da virus della coriomeningite linfocitica (LCMV), questi geni sono stati espressi in un processo che è stato spesso aiutato dalle proteine delle citochine IL-6 e IFN-γ (probabilmente secrete dalle cellule immunitarie). Questi geni sono stati attivati in modo specifico per tipo di cellula e organo e hanno costituito una parte fondamentale della risposta precoce delle cellule strutturali all’infezione.

Per comprendere il ruolo di questi tre tipi di cellule nelle risposte immunitarie, Krausgruber e colleghi le hanno isolate da 12 diversi tessuti in topi sani. Gli autori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA per determinare i geni espressi dalle cellule e hanno cercato geni noti immuno-associati. Krausgruber et al. hanno anche caratterizzato la cromatina delle cellule – il complesso di DNA e proteine nel nucleo – per individuare le regioni genomiche che erano in procinto di iniziare l’espressione genica. Ciò è stato fatto utilizzando un metodo chiamato ATAC-seq per determinare l’accessibilità della cromatina “aperta” a livello del genoma e gli autori hanno identificato le regioni attive del promotore monitorando un tipo di modifica chiamata H3K4me2 sulla proteina dell’istone 3 legante il DNA. Insieme, questi metodi hanno aperto una finestra sui circuiti regolatori trascrizionali che regolano l’identità e la funzione di queste cellule.

Sebbene i tre tipi di cellule possano essere definiti dall’espressione di geni corrispondenti a specifiche proteine marker presenti sulle superfici cellulari, i tre lignaggi cellulari presentavano anche caratteristiche che erano caratteristiche dell’ambiente locale dei loro organi. Attraverso il genoma, i set di dati per l’espressione genica, la cromatina aperta e i promotori attivi hanno indicato che i diversi tipi di cellule in un organo erano più simili tra loro di quanto non fosse un dato tipo di cellula con lo stesso tipo di cellula in organi diversi. Questa è un’osservazione cruciale che fornisce una base per futuri studi sul ruolo specifico che le cellule strutturali hanno nella funzione di ciascun organo.

Gli autori hanno cercato i dati di espressione genica delle cellule strutturali per vedere quali recettori e molecole di ligando hanno espresso, quindi hanno abbinato le cellule a possibili partner di interazione estraendo i dati di sequenziamento dell’RNA precedentemente pubblicati per le cellule immunitarie. Hanno quindi assemblato una rete derivata computazionalmente che svela possibili interazioni di tipo cellulare e organo specifiche che coinvolgono le cellule strutturali e immunitarie e definisce la base per le interazioni di routine tra cellule immunitarie e cellule strutturali, da cui si svilupperebbero ulteriori conversazioni cellulari sull’infezione.

Per capire di più su come le cellule strutturali potrebbero prepararsi a innescare un programma di espressione genica a fini della difesa, gli autori hanno valutato i loro dati di espressione genica insieme ai profili di accessibilità della cromatina dei corrispondenti promotori genici (sequenze di DNA che aiutano l’espressione genica). Una regione di cromatina aperta che comprende il promotore di un gene è nota per essere un indicatore affidabile di espressione del gene. Gli autori hanno usato questi dati combinati per cercare valori anomali – geni che avevano un promotore accessibile, ma bassi livelli di espressione, supponendo che tali geni abbiano quello che Krausgruber e colleghi descrivono come potenziale non realizzato. Ciò indica i geni che sono probabilmente pronti per una risposta rapida quando si verifica un’infezione. L’approccio ha messo in evidenza un gruppo di geni che codificano un numero considerevole di proteine immuno-associate, e esempi di questi erano più evidenti nelle cellule strutturali della pelle, del fegato e della milza. Questi geni sono degni di ulteriori studi che si concentrano su come le cellule strutturali che li esprimono rispondono alle infezioni e proteggono l’organo che è la loro casa.

Vedi anche:Il microbioma aiuta il sistema immunitario a rispondere ai patogeni

Gli autori hanno confermato di aver effettivamente identificato i geni pronti a svolgere un ruolo nella risposta immunitaria infettando i topi con virus della coriomeningite linfocitica (LCMV) e quindi monitorando l’espressione genica mediante sequenziamento dell’RNA delle cellule strutturali. LCMV è un virus ben studiato che colpisce la maggior parte degli organi, e ciò ha permesso a Krausgruber e ai suoi colleghi di distinguere le risposte di difesa globali specifiche per organo. Otto giorni dopo l’infezione, fino al 57,9% dei geni con potenziale non realizzato era stato attivato nelle cellule strutturali, con risposte particolarmente elevate nei fibroblasti e nelle cellule endoteliali nel fegato, nella milza, nei polmoni e nell’intestino crasso.

Inoltre, gli autori hanno scoperto che una risposta antivirale era evidente in questi profili di espressione genica. Quando sono stati confrontati animali infetti e non infetti, gli animali infetti avevano livelli più alti di espressione dei fattori di trascrizione e proteine di segnalazione immuno-associate chiamate citochine che sono coinvolte in percorsi associati all’espressione dell’interferone proteico antivirale. In risposta all’infezione virale, le cellule strutturali hanno anche espresso piccole proteine chiamate chemiochine che attraggono le cellule immunitarie. Questa è stata una sorpresa, perché la secrezione di chemochine è stata principalmente associata alle cellule immunitarie. Gli autori propongono che la loro rete di interazione prevista tra cellule immunitarie e cellule strutturali sia modificata sull’infezione da LCMV.

Per analizzare gli effetti della segnalazione in risposta all’infezione da LCMV, gli autori hanno iniettato singole citochine, dei tipi rilevati nella risposta antivirale, nel flusso sanguigno di topi che non avevano un’infezione da LCMV. Krausgruber et al . hanno quindi sequenziato l’RNA nelle cellule strutturali dagli organi con la più grande risposta precedentemente osservata a LCMV. Hanno scoperto che i cambiamenti di espressione genica erano più evidenti nei fibroblasti e nelle cellule endoteliali rispetto alle cellule epiteliali. Analizzare la risposta dell’espressione genica a ciascuna citochina ha rivelato la parte del programma antivirale che controlla. Tra le altre interazioni, ciò ha rivelato che le citochine IL-6 e IFN-γ, probabilmente prodotte in vivodalle cellule immunitarie, sono responsabili di suscitare gran parte della risposta antivirale delle cellule endoteliali della milza guidando l’espressione di geni con potenziale non realizzato.

Sebbene i programmi di espressione genica coinvolti nella risposta immunitaria siano stati precedentemente segnalati per alcune cellule strutturali, Krausgruber e il lavoro dei colleghi sottolineano il ruolo decisivo di queste cellule nel coordinare le risposte immunitarie specifiche dell’organismo e dell’intero organismo. Indica anche come i geni candidati funzionalmente rilevanti possano essere individuati usando una combinazione di reti di comunicazione cellulare e analisi della regolazione mediata dalla cromatina. Uno degli obiettivi finali di questo campo di ricerca potrebbe essere lo sviluppo di terapie mirate al tipo di cellula che modulano le risposte immunitarie. Ciò potrebbe essere di grande beneficio per la ricerca sul cancro, ad esempio perché i fibroblasti associati al cancro hanno un ruolo nel promuovere la progressione del tumore.

Gli studi futuri probabilmente si concentreranno sulle risposte di difesa di altri tipi e sottotipi di cellule umane in studi collegati all’iniziativa Atlante delle cellule umane, che sta generando profili molecolari dettagliati per tutte le cellule umane per descrivere completamente la diversità del tipo di cellula. Gli approcci a singola cellula potrebbero aiutare a profilare le trascrizioni dell’RNA in tutti i tipi di cellule e stati di interi organi, in scenari di stato stazionario e post-stimolo. L’uso di un nuovo metodo chiamato trascrittomica spaziale (che monitorizza l’espressione genica in sezioni di tessuto intatte piuttosto che in cellule dissociate), insieme a informazioni sullo stato della cromatina, potrebbe districare l’intera catena cellulare di eventi, dal rilevamento dell’infezione alla risposta alla difesa e reclutamento delle cellule immunitarie, e infine alla rimozione dell’agente infettivo. Profilando cellule strutturali in diversi organi di topo, Krausgruber et al. hanno sbloccato una serie di conoscenze sulle difese antivirali, che potrebbero essere rilevanti per altre specie e facilitare nuovi modi per colpire le malattie umane.

Fonte: Nature

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