Trovati nuovi bersagli farmacologici in due tipi di cancro rari

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Immagine: le cellule T killer circondano una cellula del cancro. Credito: NIH.

Gli scienziati hanno scoperto una vulnerabilità molecolare precedentemente sconosciuta in due tipi di cancro rari, aggressivi e difficili da trattare e affermano che si potrebbe attaccare questa debolezza con farmaci mirati.

Lo studio è stato pubblicato in Nature Cell Biology.

I ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute dimostrano che i sarcomi cancerogeni-sinoviali e tumori rabdoidi maligni, dipendono da una “macchina molecolare” recentemente descritta, chiamata ncBAF che svolge un ruolo unico nella regolazione dell’attività dei geni. Gli scienziati hanno dimostrato che i componenti biologicamente e chimicamente disabilitanti ncBAF  che è costituito da diverse subunità proteiche uniche, hanno specificamente compromesso la proliferazione di due tipi di linee cellulari cancerose che condividono un’interruzione comune.

“Questo è uno dei primi suggerimenti verso una via di intervento terapeutico in questi tumori intrattabili e aggressivi”, ha detto Cigall Kadoch, del Dana-Farber Cancer Institute, autore senior dell’articolo.  “Questi risultati identificano nuovi bersagli specifici per un tipo di  cancro che possono essere estesi anche ad altri tipi“.

Il sarcoma sinoviale è un tumore raro dei tessuti molli che viene tipicamente diagnosticato nei giovani adulti. Anche i tumori rabdoidi maligni sono rari, ma sono molto aggressivi e di solito si sviluppano nei bambini al di sotto dei due anni. Possono influenzare il cervello, i reni e altri organi.

(Vedi anche: Uno studio individua il legame DNA/ proteina ed esordio del cancro).

Il lavoro recente della squadra di Kadoch e di altri gruppi ha implicato macchine molecolari chiamate complessi di rimodellamento della cromatina, nello sviluppo e nel mantenimento del cancro. Questi complessi sono gruppi di proteine ​​che rimodellano il modo in cui viene confezionato il DNA in una cellula e così facendo, aiutano a regolare quali geni vengono attivati ​​e disattivati. Ciascuno dei complessi è costituito da numerose subunità proteiche.

La ricerca di Kadoch si è concentrata su una categoria di complessi di rimodellamento della cromatina noti come la famiglia SWI / SNF. Esistono tre tipi di complessi nella famiglia: cBAF, PBAF e ncBAF. Due settimane fa, in Cell, il gruppo Kadoch ha riferito per la prima volta l’ordine di assemblaggio e organizzazione modulare di questi complessi. È importante sottolineare che questi rimodellatori della cromatina viaggiano in varie posizioni sul genoma del DNA all’interno della cellula e regolano quali geni vengono attivati ​​e quando, per generare le proteine necessarie alle cellule in vari momenti. 

Si stima che il 20% dei tumori umani sia associato a mutazioni nei geni che codificano per le subunità complesse di rimodellamento della cromatina , con conseguente interruzione dell’espressione genica e conseguente sviluppo di tumori.

Nell’attuale studio, i ricercatori riportano che il complesso ncBAF (nc sta per non canonico) differisce dagli altri due complessi (cBAF e PBAF) in diversi modi, incluso dove sul genoma agisce. Inoltre, ncBAF è diverso perché contiene due sottounità, BRD9 e GLTSCR1, che non sono parti di altri complessi e manca di sottounità che si trovano in altri complessi.

I ricercatori hanno scoperto che la funzione ncBAF è specificamente richiesta dal sarcoma sinoviale e dai tumori rabdoidi maligni per mantenere la divisione cellulare e la crescita. A causa della sua dipendenza da questi tumori, ncBAF è definito un “bersaglio letale sintetico”, suggerendo che interrompere ncBAF potrebbe essere un approccio praticabile per il trattamento di questi tumori.

Kadoch e i suoi colleghi sono particolarmente interessati alla subunità BRD9 del complesso ncBAF, perché esistono sonde di molecole piccole che possono bloccare l’attività di BRD9, così come agenti sperimentali, noti come degradatori di proteine, che sono progettati per eliminare BRD9 dalle cellule .

“Quanto scoperto è un obiettivo inaspettato e questi risultati sono già stati esplorati ‘pre-clinicamente’ nella speranza di trattare i due tumori rari”, dice Kadoch. 

Co-primi autori del lavoro sono Brittany Michel, Andrew D’Avino e Seth Cassel.

Fonte: Nature

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