Uno studio individua il legame DNA/ proteina ed esordio del cancro

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I ricercatori della Stanford University School of Medicine e i loro collaboratori presso altre istituzioni hanno identificato un legame tra il modo in cui le proteine ​​si legano al nostro DNA e il modo in cui il cancro si sviluppa. Questa scoperta potrebbe consentire ai ricercatori di prevedere i percorsi del cancro e gli esiti dei pazienti a lungo termine.

La ricerca si concentra sulla cromatina , il complesso di DNA-proteina in cui risiedono tutti i geni. Nello specifico, valuta la relazione della cromatina con i fattori di trascrizione – proteine ​​che svolgono un ruolo cruciale nella gestione di quali geni sono attivati ​​all’interno delle cellule. Alcuni geni vengono attivati ​​o disattivati ​​in base a come i fattori di trascrizione si legano a parti specifiche della cromatina. Lo studio ha scoperto che questi schemi di legame e l’attivazione genica risultante agiscono come una chiave per diversi tipi di cancro, consentendo ai ricercatori di comprendere la biologia del cancro al suo livello più elementare.

Un articolo che dettaglia la ricerca sarà pubblicato il 26 ottobre in Science. Gli autori senior sono Howard Chang, Professore di dermatologia e genetica e William Greenleaf, Professore associato di genetica. Lo studioso postdottorato Ryan Corces e il dottorando Jeffrey Granja condividono la paternità della ricerca.

Il cancro causa un pesante fardello alla società ed è tra le principali cause di morte in tutto il mondo. Secondo il National Cancer Institute, ci saranno più di 1,7 milioni di nuovi casi di cancro entro la fine del 2018 negli Stati Uniti. Le  spese totali di assistenza sanitaria per la cura del cancro nel solo 2014 sono state di $ 87,8 miliardi, un numero che continua ad aumentare con il passare degli anni.

“Tuttavia, le malattie che una volta sembravano intrattabili ora hanno trattamenti funzionali”, ha detto Chang, che è anche Virginia e DK Ludwig Professor of Cancer Genomics.

Corces Genomics afferma che il cancro è “una malattia dei geni andati a male”, ma per capire da dove vengono questi geni nocivi, i ricercatori hanno dovuto esaminare il nucleo all’interno del processo di trascrizione della cellula .

La trascrizione si verifica quando la cellula prende le informazioni codificate in un gene e la riscrive sotto forma di RNA messaggero. Il DNA all’interno del nucleo di una cellula è strettamente avvolto insieme a certe proteine ​​in una struttura filiforme nota come cromatina e la cromatina viene ulteriormente arrotolata per formare una struttura più grande chiamata cromosoma. A causa di questo avvolgimento, solo alcune aree della sequenza della cromatina sono accessibili al macchinario di trascrizione della cellula. Quando un fattore di trascrizione trova una sezione disponibile di cromatina e si lega ad esso, quella regione della sequenza del DNA si scompone, consentendo la trascrizione. Tuttavia, nel caso del cancro, i malfunzionamenti del processo di trascrizione determinano un cambiamento nell’attivazione dei geni.

Per capire esattamente cosa va storto durante questa fase critica, i ricercatori hanno utilizzato 410 campioni tumorali, che rappresentano 23 diversi tipi di cancro, dal Cancro Genome Atlas e una tecnica recentemente sviluppata chiamata “saggio per cromatina accessibile al transpose mediante sequenziamento o ATAC-seq”. Come ha spiegato Chang, “ATAC-seq è come dipingere a spruzzo il tuo DNA, ma solo la cromatina accessibile viene dipinta, offrendo ai ricercatori un modo facile e veloce per identificare le aree chiave di legame con le proteine”.

Una scoperta ha mostrato che le mutazioni possono verificarsi all’interno della sequenza della cromatina, creando così un nuovo sito accessibile dove un fattore di trascrizione può legarsi. Una volta che la proteina si attacca al sito, viene espresso un nuovo gene che causa significativi cambiamenti biologici.

( Vedi anche: I neutrofili favoriscono la progressione del cancro e la formazione di metastasi).

Un esempio di questo si è verificato con il tessuto del cancro della vescica che i ricercatori hanno esaminato. Quando il team ha eseguito ATAC-seq sul tessuto, ha notato che una mutazione della cromatina ha creato un nuovo sito di legame alle proteine ​​che è stato associato a un forte aumento dell’attività di un gene vicino che regola la dimensione, la motilità e la forma delle cellule – tutti sono fattori classici nella crescita del cancro. Ancora più interessante è che questa particolare mutazione non era presente negli altri tessuti tumorali analizzati nello studio, suggerendo che diversi tipi di cancro possono derivare da diverse mutazioni della cromatina.

Questi interruttori che determinano l’attività del gene erano il nostro componente mancante“, ha detto Chang. “Ora possiamo scoprire come questi interruttori stiano attivando la formazione del cancro, comprese le mutazioni che fanno sì che l’interruttore rimanga bloccato nella posizione on”.

La punta dell’iceberg

La grande quantità di ricerca genetica si concentra sul 2 percento del nostro DNA che viene usato per creare proteine. Nello studio in corso, Chang voleva esplorare l’altro 98 percento. Chiamata la sezione “non codificante”, questa parte del nostro DNA viene utilizzata per creare componenti regolatori cruciali che controllano il comportamento e l’attivazione dei geni. Include anche informazioni pertinenti al cancro.

Attraverso questo lavoro, Chang spera di aprire la porta alla comprensione dell’ampiezza del genoma umano e del cancro stesso. Andando avanti, il team si aspetta molte più ricerche per scoprire e comprendere gli effetti di queste sequenze non codificanti.

Sebbene i risultati del team debbano ancora essere applicati in ambito clinico, i ricercatori ritengono che il loro lavoro sarà utile nello sviluppo di prognosi del cancro migliori, maggiori informazioni sulla suscettibilità del paziente al cancro e nuovi trattamenti più localizzati ed efficaci.

Oltre al suo potenziale impatto clinico, Corces ha affermato di ritenere che la ricerca fornisca preziose conoscenze sulla regolazione dei geni del cancro . “Altre persone useranno indubbiamente questi dati sull’accessibilità alla cromatina per capire meglio come le reti di geni influenzano il cancro”, ha detto il ricercatore.

Fonte: Science

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