Talidomide farmaco “rinasce” come trattamento anti-cancro

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Immagine. cellule tumorali con alcune proteine evidenziate in giallo (FOTO: Bassermann / TUM)

Nel 1950, il farmaco Talidomide (Contergan,) che veniva  prescritto come farmaco sedativo per le donne in gravidanza, causò gravi malformazioni nei neonati. Fino ad oggi, le ragioni di questi disastrosi difetti di nascita, sono rimaste poco chiare. I ricercatori della Technical University di Monaco (TUM) hanno finalmente identificato il meccanismo molecolare del farmaco Talidomide ed hanno scoperto che malformazioni ed effetti anti-cancro hanno un meccanismo comune.

I risultati di questo studio sono molto importanti per le terapie del cancro infatti, alcune sostanze presenti nel farmaco sono componenti essenziali dei moderni regimi di trattamento del cancro.

Il Talidomide è stato commercializzato come sedativo nella Germania occidentale e in alcuni altri paesi, sotto il marchio “Contergan”.

Cinquantacinque anni fa, nel 1961, il farmaco è finito sui titoli di tutti i giornali, dopo aver causato deformazioni orribili nei neonati che hanno colpito circa 10.000 bambini in tutto il mondo. Fino ad oggi, più di 2.000 vittime in tutto il mondo vivono ancora con le conseguenze di questa tragedia. Subito dopo la scoperta di questi effetti collaterali devastanti, il farmaco è stato ritirato dal mercato. Recentemente, tuttavia, Talidomide sta sperimentando una sorta di rinascita poichè è stato casualmente scoperto che inibisce la crescita di alcuni tumori.

Da allora, due sostanze,  lenalidomide e pomalidomide, sono state approvate per il trattamento del cancro. Entrambi talidomide-derivate, queste sostanze sono utilizzate con successo per il trattamento di alcuni tumori midollari come il mieloma multiplo. Pur mostrando forte potenziale anti-tumorale, hanno meno effetti collaterali rispetto al talidomide, ma nonostante questo, possono ancora causare gravi difetti alla nascita e non devono essere assunte durante la gravidanza.

Diverse proteine coinvolte

Talidomide, Lenalidomide e Pomalidomide sono anche noti come farmaci immunomodulatori (IMiDs). Il loro nome deriva dalla loro capacità di modificare la risposta immunitaria del corpo. Il Professor Florian Bassermann del Dipartimento di Medicina Interna III della University Hospital TUM  che è anche Principle Investigator of the German Consortium for Translational Cancer Research (DKTK).e il suo team, hanno studiato il meccanismo molecolare alla base di questi farmaci.

( Vedi anche: Mieloma multiplo: terapia con anticorpi riduce la crescita del tumore)

Lo studio è stato recentemente pubblicato su ” Nature Medicine “.

Altri gruppi di ricerca avevano precedentemente stabilito che cereblon, una proteina, svolge un ruolo importante nella funzione dei farmaci immunomodulatori. Tuttavia, i dettagli esatti su come cereblon media gli effetti di IMiD sono stati elaborati solo ora dal Prof. Bassermann e dal suo team.

All’interno delle cellule, cereblon di solito si lega alle proteine CD147 e MCT1. Queste due proteine intervengono  tipicamente nella costruzione del sangue e delle cellule immunitarie e tra le altre cose, promuovono la proliferazione, il metabolismo e la formazione di nuovi vasi sanguigni. In tumori come il mieloma multiplo, le cellule tumorali contengono elevati livelli di CD147 e MCT1.

Come un complesso proteico, CD147 e MCT1 stanno sempre in coppia.Tuttavia, per attivarsi richiedono l’aiuto di cereblon. Il loro legame con la proteina cereblon promuove lo sviluppo e la stabilità del complesso, che in cambio stimola la crescita cellulare e facilita l’escrezione di prodotti metabolici come il lattato. In malattie come il mieloma multiplo, alti livelli di questo complesso proteico permette alle cellule tumorali di moltiplicarsi e diffondersi rapidamente. Se questo tipo di  cancro viene trattato con IMiD, il farmaco sposta virtualmente il complesso dal suo legame con cereblon. Come risultato, CD147 e MCT1 non possono più essere attivati e  ” in ultima analisi, questo porta le cellule tumorali a morire”, afferma Dr Ruth Eichner, primo autore dello studio.

Sorprendentemente, gli scienziati TUM e un gruppo di ricercatori del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DNZE) sono stati in grado di dimostrare che l’inattivazione del complesso proteico provoca anche difetti di nascita devastanti.

“I meccanismi sono identici”, spiega il Prof. Bassermann. ” L’ inattivazione specifica del complesso proteico ha causato gli stessi difetti di nascita osservati dopo il trattamento con Talidomide. Senza queste due proteine, i vasi sanguigni non possono svilupparsi correttamente. Ciò conferma l’ipotesi prevalente che le tipiche deformità Contergan indotta nei neonati sono legate alla formazione ridotta e anormale di nuovi vasi sanguigni”.

Nuovi approcci terapeutici

Le conseguenze cliniche dirette si possono trarre dalla piena correlazione tra efficacia clinica del trattamento IMiD con gli effetti molecolari osservati. “La scomparsa del complesso proteina potrebbe essere osservata solo in pazienti che avevano risposto bene a questo tipo di trattamento,” dice Florian Bassermann. ” Questo potrebbe essere utile nella valutazione della risposta di un paziente prima di iniziare il trattamento vero e proprio: un campione di cellule tumorali del paziente potrebbe essere messo in coltura e trattato con IMiD. Se queste cellule dimostrano l’inattivazione del complesso proteico, il paziente potrà beneficiare dal trattamento IMiD, con successo”.

I risultati di questo recente studio giustificano anche nuove terapie tumorali senza IMiD. Il complesso proteico è un bersaglio particolarmente attraente per il trattamento del tumore, in quanto si trova principalmente sulla superficie delle cellule e si collega virtualmente dall’interno verso l’esterno della cellula. Pertanto,si può facilmente inattivare il complesso proteico utilizzando specifici anticorpi e altri farmaci, una possibilità che è attualmente in fase di studio dal Prof. Bassermann e dalla sua squadra.

Fonte: TUM