Sindrome WOREE-immagine: WWOX nell’omeostasi cerebrale, nelle malattie neurologiche e nelle strategie terapeutiche emergenti. Fonte: Neurobiology of Disease
Un neonato di 8 mesi affetto da una grave forma di epilessia genetica è diventato il primo paziente al mondo a ricevere una terapia sperimentale di sostituzione genica, progettata per ripristinare la funzione del gene WWOX direttamente nel cervello. Il trattamento, somministrato presso lo Schneider Children’s Medical Center di Israele, rappresenta un traguardo significativo nello sviluppo di terapie genetiche di precisione per le malattie neurologiche rare.
La terapia si basa su oltre un decennio di ricerca condotta dal Prof. Rami Aqeilan del Centro Lautenberg per l’Immunologia e la Ricerca sul Cancro presso la Facoltà di Medicina dell’Università Ebraica di Gerusalemme. Questo progetto ha riunito scienziati, medici e leader del settore biotecnologico provenienti da Israele e dagli Stati Uniti, tra cui la Dott.ssa Naama Orenstein e il Dott. Dror Kraus dello Schneider Children’s Medical Center e la Dott.ssa Yael Weiss, CEO di Mahzi Therapeutics.
Il neonato appariva sano alla nascita, ma a 6 settimane di età ha iniziato a manifestare gravi crisi epilettiche. I test genetici hanno rivelato un raro difetto ereditario nel gene WWOX, causa della sindrome WOREE (encefalopatia epilettica correlata a WWOX), una malattia devastante caratterizzata da epilessia a esordio precoce e farmaco-resistente, grave compromissione dello sviluppo e un alto rischio di morte prematura.
Sebbene la specifica mutazione trattata in questo caso sia particolarmente diffusa tra gli individui di origine ebraica yemenita, numerose varianti patogene del gene WWOX sono state identificate in tutto il mondo. Queste mutazioni compromettono in modo simile la funzione del gene WWOX e sono associate a gravi disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui la sindrome di WOREE.
Sebbene il gene WWOX fosse stato inizialmente studiato per il suo ruolo nella biologia del cancro, la ricerca del Professor Aqeilan ha rivelato che è essenziale anche per il normale sviluppo cerebrale e per la funzione neurologica. Utilizzando modelli murini geneticamente modificati privi dell’espressione di WWOX nel cervello, il suo laboratorio ha dimostrato che la perdita del gene causa gravi anomalie neurologiche, tra cui epilessia, ritardo dello sviluppo, mielinizzazione difettosa e morte prematura, sintomi che rispecchiano fedelmente quelli osservati nei bambini affetti dalla sindrome di WOREE.
Sulla base di questi risultati, il team di ricerca ha sviluppato una strategia di sostituzione genica utilizzando un vettore virale adeno-associato (AAV9) per veicolare una copia sana del gene WWOX ai neuroni. Negli studi preclinici, una singola somministrazione ha ripristinato l’espressione di WWOX e migliorato le convulsioni, i deficit neurologici, le anomalie della crescita e la sopravvivenza nei modelli animali, fornendo una prova di principio per un approccio terapeutico alle patologie correlate a WWOX.
“Questo momento rappresenta il culmine di molti anni di ricerca di base e traslazionale“, ha affermato il Professor Aqeilan. “Ciò che è iniziato come uno sforzo per comprendere la funzione biologica di un gene si è evoluto in una potenziale strategia terapeutica per i bambini affetti da una delle forme più gravi di epilessia genetica“.
In seguito ad anni di ricerca e sviluppo accademico, la tecnologia è stata concessa in licenza a Mahzi Therapeutics, che ha portato avanti il programma producendo il vettore per la terapia genica di grado clinico e supportando le attività traslazionali e regolatorie. Dopo che la dottoressa Orenstein e i suoi colleghi hanno avviato un programma di uso compassionevole per il bambino, e a seguito di un’accurata preparazione e delle approvazioni normative, la terapia è stata somministrata direttamente nel cervello del neonato.
Un mese dopo il trattamento, il bambino è rimasto clinicamente stabile ed è stato dimesso dall’ospedale. Durante questo periodo iniziale di osservazione non si è verificata alcuna recidiva delle gravi crisi convulsive che in precedenza avevano minacciato il suo sviluppo e la sua sopravvivenza. Sarà necessario un follow-up clinico a lungo termine per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento.
“Questo risultato dimostra la forza della combinazione tra scoperta scientifica, eccellenza clinica e collaborazione internazionale“, ha affermato il Professor Aqeilan. “Questo studio mette in luce come la ricerca di base possa progredire dal laboratorio verso potenziali nuove opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da malattie genetiche rare“.
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Questa svolta si basa su un corpus di ricerche di fama internazionale condotte dal laboratorio di Aqeilan, che hanno identificato WWOX come un regolatore cruciale dello sviluppo e della funzione del sistema nervoso. Il lavoro ha contribuito a gettare le basi per nuovi approcci terapeutici alle rare malattie neurologiche genetiche e ha ricevuto sostegno internazionale, tra cui una sovvenzione “Proof-of-Concept” del Consiglio europeo della ricerca, finalizzata a promuovere l’applicazione clinica della terapia genica basata su WWOX.
Sebbene il neonato continuerà a essere attentamente monitorato, il trattamento rappresenta un passo importante nello sviluppo di terapie personalizzate per le epilessie genetiche rare e offre speranza alle famiglie colpite da disturbi correlati al gene WWOX in tutto il mondo.
Fonte: Neurobiology of Disease