Ridurre l’infiammazione aumenta il recupero cognitivo dopo l’ictus

Immagine: anche dopo l’apertura di una nave bloccata, le cellule immunitarie nel cervello (verde) continuano ad attaccare sinapsi (rosso) e neuroni (magenta) nel centro della memoria del cervello, l’ippocampo, per almeno 30 giorni dopo l’ictus. Credito: Medical University of South Carolina. Dr. Stephen Tomlinson.

La terapia di riperfusione, il gold standard per il trattamento dell’ictus, aiuta a ripristinare il flusso sanguigno dopo un ictus causato da un coagulo, prevenendo la perdita di tessuto cerebrale. Tuttavia, solo circa il 10% dei pazienti con ictus si qualifica per il trattamento, in parte a causa della finestra di trattamento ristretta della terapia di riperfusione.

Un recente studio della Medical University of South Carolina suggerisce che questa terapia potrebbe essere sia più sicura che più efficace per il recupero sia motorio che cognitivo se somministrata con un composto specializzato che blocca la risposta immunitaria.
I risultati preclinici del team, riportati nell’articolo di copertina del Journal of Neuroscience del 13 maggio, suggeriscono che ridurre la risposta immunitaria nel cervello potrebbe essere una strategia per migliorare il recupero cognitivo. Potrebbe anche estendere la finestra di trattamento per la terapia, consentendo agli specialisti di aiutare molti più pazienti con ictus.
“Con la terapia di riperfusione, stiamo ripristinando il flusso sanguigno, che è necessario per salvare il tessuto, ma c’è una risposta infiammatoria in corso da parte del sistema immunitario che non è bersaglio della riperfusione”, ha detto Stephen Tomlinson, Ph.D., ad interim Presidente del Dipartimento di microbiologia e immunologia del MUSC e autore senior dell’articolo. Ciò potrebbe spiegare perché, sebbene la riperfusione meccanica abbia un tasso di successo del 90% nel ritorno del flusso sanguigno al cervello, solo circa il 40% dei pazienti trattati recupera sufficienti capacità motorie e di ragionamento entro tre mesi. Anche i pazienti che recuperano la funzione motoria possono ancora lottare con le sfide cognitive mesi dopo.
“Ho visto pazienti che non hanno quasi alcun deficit motorio al follow-up, ma stanno davvero lottando nella loro vita quotidiana in termini di memoria, conseguenze comportamentali e linguaggio”, ha detto l’autore principale Ali Alawieh, MD, Ph.D. , che ha completato gli studi universitari presso il MUSC ed è ora in neurochirurgia alla Emory University School of Medicine. Tomlinson e Alawieh pensano che ad alimentare il danno da ictus sia la risposta immunitaria nel cervello.
Durante un ictus, l’apporto di ossigeno ed energia al cervello viene interrotto da un coagulo, causando stress e morte rapida del tessuto cerebrale. Proprio come avviene con un taglio al ginocchio, il sistema immunitario viene attivato per curare la ferita, che include la pulizia del tessuto morto. Una famiglia di proteine ​​immunitarie speciali chiamate proteine ​​del complemento aiuta a guidare e promuovere questa risposta immunitaria nelle aree danneggiate. In un articolo del 2018 in Science Translational Medicine, Tomlinson e Alawieh hanno mostrato che queste proteine ​​del complemento hanno contrassegnato sia il tessuto morto che le cellule cerebrali stressate per la rimozione. Le cellule cerebrali stressate non erano ancora morte, ma danneggiate solo dalla mancanza di ossigeno ed energia. Poiché l’obiettivo del trattamento dell’ictus è quello di salvare la maggior quantità possibile di tessuto cerebrale per ridurre il danno complessivo, questo era un risultato preoccupante, in quanto significava che il tessuto immunitario veniva distrutto dal sistema immunitario. Pertanto, Tomlinson e il suo team hanno sviluppato un blocco proteico del complemento, chiamato B4Crry, che agisce solo nel sito della lesione da ictus. Questo composto impedisce alle proteine ​​del complemento di ricevere i segnali delle cellule cerebrali stressate, salvando il tessuto stressato e riducendo il danno cerebrale complessivo in un modello di ictus preclinico.
Nel presente studio, Tomlinson e Alawieh hanno ipotizzato che l’associazione della terapia di riperfusione e B4Crry migliorerebbero significativamente il recupero dell’ictus oltre alla sola terapia di riperfusione. In particolare, hanno ipotizzato che questo trattamento combinato migliorerebbe il recupero cognitivo.
Come previsto dal team di Tomlinson, la sola terapia di riperfusione ha migliorato il recupero di movimenti coordinati come camminare in un modello preclinico di ictus. Con l’aggiunta di B4Crry al trattamento, il movimento coordinato è migliorato ancora più rapidamente, con un maggiore recupero visto già tre giorni dopo l’ictus. I miglioramenti dall’apprendimento alla memoria erano persino maggiori di quelli osservati con le funzioni motorie. La sola terapia di riperfusione era uguale a nessun trattamento per l’apprendimento e il recupero della memoria dopo l’ictus. Tuttavia, quando B4Crry è stato aggiunto ai loro trattamenti, i topi hanno notevolmente migliorato il recupero cognitivo, facendo tre volte meno errori in un compito di apprendimento e memoria.
Il team di Tomlinson ha inoltre approfondito il motivo per cui l‘aggiunta di B4Crry e la conseguente riduzione della risposta immunitaria del cervello, hanno contribuito notevolmente al recupero cognitivo. I ricercatori hanno scoperto che dopo l’ictus, le cellule immunitarie cerebrali chiamate microglia hanno iniziato a mangiare le connessioni tra le cellule cerebrali stressate. Le proteine ​​del complemento del sistema immunitario stavano marcando queste connessioni per la distruzione perché mostravano il segnale cellulare stressato. Senza queste connessioni, le cellule cerebrali non possono comunicare in modo efficiente e la funzione generale del cervello diminuisce. B4Crry nasconde i segnali di stress delle cellule alle proteine ​​del complemento e salva così le connessioni tra i neuroni. Preservare la connettività ha migliorato l’apprendimento e la memoria del cervello dopo l’ictus.
Il team di Tomlinson ha dimostrato che dopo la rimozione del coagulo l’aggiunta di B4Crry alla terapia di riperfusione riduceva il potenziale di emorragia o sanguinamento eccessivo, anche con un trattamento somministrato fino a sei ore dopo l’ictus. Questi risultati suggeriscono che l’inibizione del complemento potrebbe non solo rendere più sicura la terapia di riperfusione, ma estendere la sua finestra di trattamento, rendendola disponibile per molti più pazienti con ictus. Alawieh è entusiasta dell’uso futuro dell’inibizione del complemento nella clinica. Il nostro prossimo passo è vedere come gli inibitori del complemento funzionano con le comorbilità, come la vecchiaia, il fumo e il diabete, in uno studio preclinico”, ha spiegato. “Collettivamente, queste informazioni ci aiuteranno a progettare la migliore sperimentazione clinica quando trasferiremo la sperimentazione sull’uomo”. Il team di Tomlinson al MUSC sta anche testando il potenziale per inibitori del complemento in altre lesioni cerebrali, come lesioni cerebrali traumatiche.
“Abbiamo dimostrato che possiamo somministrare inibitori del complemento fino a due mesi dopo una lesione cerebrale traumatica e vedere miglioramenti nel recupero cognitivo“, ha detto Tomlinson. “Questo è qualcosa di cui sono piuttosto entusiasta. Significa che mesi dopo un evento iniziale, gli inibitori del complemento potrebbero ancora essere utili al recupero cognitivo dopo lesioni cerebrali, inclusi gli ictus”.