Immagine: quando i ricercatori hanno analizzato le cellule immunitarie nei tumori e le hanno raggruppate per tipo (sopra), hanno trovato più cellule che combattono il cancro nei topi con ApoE4. Credit: Rochefeller University
Spesso il cancro metastatizza diffondendosi in nuove posizioni nel corpo. È stato a lungo sospettato che le mutazioni genetiche che si verificano all’interno delle cellule tumorali guidino questa svolta potenzialmente devastante di eventi.
Ora i ricercatori della Rockefeller University hanno dimostrato per la prima volta che la nostra genetica preesistente può promuovere le metastasi. Un nuovo studio, pubblicato il 25 maggio su Nature Medicine, suggerisce che le differenze in un singolo gene all’interno del genoma, ereditate dalla nascita, possono alterare la progressione del melanoma, un tipo di cancro della pelle. I ricercatori sospettano che queste variazioni ereditarie possano avere lo stesso effetto anche su altri tipi di cancro.
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Il ricercatore capo Sohail Tavazoie, Professore Leon Hess e medico curante senior, dice: “Questa ricerca fornisce una spiegazione del perchè in alcune persone il cancro metastatizza e in altre no”. “Questa scoperta potrebbe trasformare il modo in cui gli scienziati pensano alle metastasi del cancro e portare a una migliore comprensione dei rischi dei pazienti al fine di informare le decisioni di trattamento”, afferma Tavazoie.
Il mistero delle metastasi
La metastasi si verifica quando le cellule tumorali sfuggono al tessuto originale per stabilire nuovi tumori altrove, un fenomeno che porta alla maggior parte dei decessi per cancro. Gli scienziati hanno sospettato che le cellule tumorali, che inizialmente emergono a causa di mutazioni all’interno delle cellule normali, acquisiscano la loro capacità di viaggiare a seguito di ulteriori mutazioni. Ma dopo decenni di ricerche, devono ancora trovare un tale cambiamento genetico e dimostrare che incoraggia lo sviluppo delle metastasi. Precedenti ricerche nel laboratorio di Tavazoie avevano identificato un gene chiamato APOE, presente nel DNA di tutte le cellule del corpo prima che insorgesse un tumore, che può influenzare la diffusione del melanoma. Il gene produce una proteina che sembra interferire con una serie di processi utilizzati dalle cellule tumorali per metastatizzare, come la formazione di vasi sanguigni, la crescita in profondità nei tessuti sani e la resistenza agli attacchi del tumore da parte delle cellule immunitarie.
Gli umani, tuttavia, sono portatori di una delle tre diverse versioni di ApoE: ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Benjamin Ostendorf, un medico e scienziato, ha ipotizzato che queste varianti potrebbero spiegare perché il melanoma progredisce in modo diverso nelle diverse persone. In esperimenti con topi che possiedono una di ciascuna delle versioni del gene, lui e i suoi colleghi hanno scoperto che i tumori con ApoE4 sono diventati i più piccoli e si sono diffusi di meno. Uno sguardo più attento ha rivelato che ApoE4 è la versione più efficace di ApoE in termini di miglioramento della risposta immunitaria alle cellule tumorali. Rispetto agli animali con altre varianti, i topi portatori di ApoE4 hanno mostrato una maggiore abbondanza di cellule T che combattono il tumore reclutate nel melanoma, oltre a ridurre i vasi sanguigni. “Pensiamo che un impatto importante delle variazioni di ApoE derivi dalle differenze nel modo in cui modulano l’attacco del sistema immunitario”, afferma Ostendorf.
Verso un trattamento migliore
I dati genetici di oltre 300 pazienti con melanoma umano hanno fatto eco agli esperimenti con i topi: in media, le persone con ApoE4 sono sopravvissute più a lungo, mentre quelle con ApoE2 sono sopravvissute meno. Questa connessione tra i risultati suggerisce che i medici potrebbero esaminare la genetica dei pazienti per valutare il rischio che il loro cancro progredisca e potrebbe anche influenzare il corso del trattamento. A volte i pazienti con melanoma ricevono una terapia che incoraggia il loro sistema immunitario a combattere meglio il cancro. L’analisi del team delle informazioni su tali pazienti, nonché esperimenti con i topi, ha dimostrato che i pazienti con ApoE4 rispondono meglio alle terapie di potenziamento del sistema immunitario. Allo stesso modo, i ricercatori hanno dimostrato che un composto sperimentale che aumenta la produzione di ApoE, chiamato RGX-104, è stato efficace nell’aiutare i topi con ApoE4 a combattere i tumori. RGX-104 è attualmente in fase di sperimentazione clinica. (Tavazoie è un cofondatore scientifico di Rgenix, la società che ha sviluppato RGX-104.)
“Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare come ottimizzare i trattamenti per i pazienti con altre varianti di ApoE”, afferma Tavazoie. ApoE2, ad esempio, era associato ad un aumentato rischio di metastasi. Le prove dei ricercatori finora suggeriscono che la capacità di soppressione delle metastasi di ApoE3 rientra tra quella delle altre due. “Dobbiamo trovare quei pazienti le cui genetiche li mettono a rischio di scarsa sopravvivenza e determinare quali terapie funzionano meglio per loro”, afferma Tavazoie. Le implicazioni di questo studio possono estendersi oltre il cancro. Altri studi hanno dimostrato che le variazioni di ApoE contribuiscono alla malattia di Alzheimer: ApoE4 aggrava il rischio di questo disturbo neurodegenerativo, in contrasto con la sua soppressione della progressione del cancro.
“Non è del tutto chiaro ciò che fa ApoE nell’Alzheimer, ma crediamo che il nostro lavoro sul cancro possa anche favorire la nostra comprensione di questa malattia”, afferma Tavazoie. Il suo laboratorio, normalmente focalizzato sul cancro, ha iniziato a studiare la connessione di ApoE con il disturbo neurodegenerativo.
Fonte: The Rockefeller University
