Pioderma gangrenoso a esordio pediatrico-iimmagine CC0 Dominio pubblico.
Un team internazionale di ricercatori ha pubblicato sulla rivista Nature Immunology uno studio in cui si afferma che una mutazione nel gene OTULIN causa il pioderma gangrenoso a esordio pediatrico, caratterizzato da ulcere cutanee ricorrenti. I ricercatori classificano la condizione come un nuovo errore congenito dell’immunità (IEI), appartenente a un gruppo di oltre 500 disturbi genetici che compromettono lo sviluppo o la funzione del sistema immunitario.
“La scoperta di nuovi IEI crea opportunità per analizzare le basi molecolari e cellulari della patologia immunitaria umana e può rivelare potenziali bersagli terapeutici”, ha affermato Janet Markle, Ph.D., MPH, Prof.ssa assistente di patologia, microbiologia e immunologia presso Vanderbilt Health e co-autrice senior corrispondente dello studio.
“Il pioderma gangrenoso è una patologia poco conosciuta e non esistono trattamenti curativi. Sono stati segnalati casi di familiarità, ma la base genetica non è stata ancora approfondita”, ha affermato Markle.
Il suo gruppo di ricerca e un team nei Paesi Bassi guidato da András Spaan, medico e dottore di ricerca, Professore associato di microbiologia medica presso l’University Medical Center di Utrecht, stavano studiando pazienti provenienti da diverse parti del mondo affetti da pioderma gangrenoso a esordio pediatrico.
“Stavamo indagando in modo indipendente se questa condizione potesse rappresentare un’IEI non riconosciuta“, ha affermato Markle. Utilizzando il sequenziamento dell’intero esoma, i gruppi hanno identificato la stessa mutazione in OTULIN, un enzima con un ruolo importante nella regolazione dell’infiammazione, della morte cellulare e delle risposte immunitarie.
Hanno conosciuto il lavoro l’uno dell’altro tramite un ex mentore in comune e hanno deciso di unire le forze. Gli studenti di dottorato di ciascun team, Barathram Swaminathan dell’UMC Utrecht e Hwi Gil del Vanderbilt Health, hanno condotto congiuntamente il lavoro sperimentale utilizzando approcci diversi, ma complementari.
“La comunità di ricerca internazionale dell’IEI è altamente interconnessa e collaborativa”, ha affermato Spaan, co-autore senior corrispondente dell’articolo pubblicato su Nature Immunology. “Questo studio è il risultato di una collaborazione scientifica estremamente produttiva con un impatto clinico diretto“.
Per studiare l’effetto della mutazione OTULIN, i ricercatori hanno condotto studi funzionali su linee cellulari e campioni derivati da pazienti, esaminando le interazioni proteiche, le dinamiche di ubiquitinazione (questo processo è coinvolto in molteplici vie di segnalazione immunitaria ed è regolato dall’enzima OTULIN) e le risposte cellulari.
Leggi anche: Sistema immunitario: svelato un intricato sistema di controllo
Punti salienti delle loro scoperte:
- A livello molecolare, la mutazione disaccoppia due importanti funzioni dell’OTULINA: la sua attività enzimatica, che viene preservata, e la sua interazione con un complesso di ubiquitinazione, che risulta compromessa.
- A livello immunologico, i campioni dei pazienti hanno mostrato alti livelli delle molecole pro-infiammatorie interleuchina-1beta e TNF (fattore di necrosi tumorale), nonché un’aumentata attivazione dell’inflammasoma.
- A livello cellulare, le cellule cutanee dei pazienti hanno mostrato un accumulo di ubiquitina lineare e una maggiore sensibilità alla morte cellulare dipendente dal TNF.
Lo studio ha indicato il blocco del TNF come potenziale opzione terapeutica per i pazienti affetti da pioderma gangrenoso correlato a OTULIN. I ricercatori hanno osservato che un paziente, le cui dolorose lesioni cutanee erano resistenti ad anni di trattamento con terapia antinfiammatoria non specifica, è stato trattato con successo con il blocco del TNF.
“Questo studio si aggiunge a un crescente corpus di lavori che dimostrano il ruolo cruciale della segnalazione dell’ubiquitina lineare, altamente regolata, nella salute umana e sottolinea l’importanza di studiare le malattie genetiche rare per scoprire i meccanismi immunologici fondamentali”, ha affermato Markle.
Swaminathan e Gil, gli studenti di dottorato che hanno condotto il lavoro sperimentale e Sagar Bhattad, medico del Dipartimento di Pediatria dell’Aster CMI Hospital di Bengaluru, in India, sono coautori e primi autori dell’articolo pubblicato su Nature Immunology.
Fonte: Nature Immunology